早孕期口服地屈孕酮与新鲜周期辅助生殖对单胎孕妇发生子痫前期的影响

子痫前期是一种妊娠期特有的严重并发症，该病是导致孕产妇及围生儿死亡的主要原因之一［1］。大量研究表明，其病理改变开始于妊娠早期，主要病理基础为血管内皮损伤、母胎免疫耐受失衡、母体炎症反应、滋养细胞浸润过浅等［2］。本研究探究早孕期口服地屈孕酮与新鲜周期辅助生殖对单胎孕妇发生子痫前期的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年1月至2017年6月于兰州大学第一医院生殖医学专科医院接受胚胎移植新鲜周期辅助生殖且于甘肃省人民医院分娩的532例单胎妊娠孕妇临床资料进行回顾性分析，并按早孕期孕激素黄体支持是否加用地屈孕酮，将研究对象分为地屈孕酮组（黄体酮/黄体酮阴道缓释凝胶+地屈孕酮）116例，对照组（黄体酮/黄体酮阴道缓释凝胶）416例，其中地屈孕酮组年龄（28.65±4.84）岁，不孕年限（3.12±1.53）年；对照组年龄（29.38±5.17）岁，不孕年限（3.47±1.82）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表 1。

江阴市对水利现代化建设认识充分，始终认为“水利现代化是一项实实在在的民生工程，水利现代化是治水理念现代化、技术现代化和管理现代化三者的融合，必须从单纯的水系和水利工程管理延伸到流域内社会水行为、水意识的管理，建设与管理并重，要突出建设重点，规划引领，典型示范”。近年，江阴市紧紧围绕“水安全、水环境、水资源、水景观、水经济、水文化”六位一体的大水利理念，全面完成了境内18614条“家河”的整治，提升流域水质；以万顷良田建设为契机，建成了一大批高标准农田水利设施；深入推进“河长制”管理，实现了全市河道水清、岸绿、景美；尝试“不开发区”建设，开展水生态修复，打造不开发区湿地旅游保护区等。

1.1.1 纳入标准。①接受常规体外受精（In Vitro Fertilization，IVF）或卵胞质内单精子注射（ICSI）助孕治疗且行新鲜胚胎移植；②单胎孕妇；③分娩孕周在28周以上；④新生儿均为活产。

由大肠杆菌引起的各种疾病对于家禽健康均有着极大的影响，因此，需要采取有效的措施进行防控。而为了确保防控效果，需要做好家禽大肠杆菌病的诊断工作。

2.1 两组基线资料比较 两组基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0进行统计学分析。其中服从正态或近似正态分布的计量资料以均数±标准差，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以构成比和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

1.3 观察指标 子痫前期发生率。子痫前期：诊断标准依据中华医学会妇产科分会妊娠期高血压疾病学组2015年颁布的《妊娠期高血压疾病诊治指南》。定义：妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg且伴蛋白尿≥0.3g/24小时或随机尿蛋白≥（+）［3］。

对于成长期企业，其产品和技术逐渐被市场认可，产品扩张迅速，此时企业会更加需要现金流以维持产品的不断扩张，为获取外部投资者的资金，企业会注重与外部投资者的信息对称，以期通过碳信息披露增强企业的透明度，降低企业的外部融资约束。据此，提出假设3。

1.2 方法 我院新鲜胚胎移植的辅助生殖孕妇早孕期常规使用黄体酮注射液（规格：1ml：10mg，浙江仙琚制药股份有限公司）或者黄体酮阴道缓释凝胶（黄体酮阴道缓释凝胶，规格：8%（90mg）Fleetlaboratories limited）进行黄体支持，研究对象自取卵日起即使用黄体酮注射液60 mg/d，qd，肌肉注射并逐渐降低用量或者阴道用药黄体酮阴道缓释凝胶90mg/d，qd，持续至孕8～14周。若患者发生阴道出血，则加用地屈孕酮20～40mg（规格：10mg，荷兰 Abbott Biologicals B.V），每日口服用药，持续7～35d，地屈孕酮的总用药量在140～1440mg之间。其中，地屈孕酮组给予黄体酮/黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮，对照组则服用黄体酮或黄体酮阴道缓释凝胶。

2 结果

1.1.2 排除标准。①孕期使用阿司匹林、低分子肝素等抗凝药物；②早孕期应用雌激素；③中晚孕期应用孕激素；④高血压患者；⑤病例资料存在缺失，信息不完整者。

表1 两组基线资料比较（x±s）

指标年龄（岁）BMI（kg/m2）FSH（U/L）E2（μmol/L）LH（U/L）移植日内膜厚度（mm）不孕年限（年）孕妇合并症［例（%）］ICSI［例（%）］地屈孕酮组（n=116）28.65±4.84 22.34±3.21 6.56±2.14 157.32±32.15 4.79±1.51 11.24±3.04 3.12±1.53 22（18.96）63（54.31）对照组（n=416）29.38±5.17 22.46±3.57 6.68±2.27 158.22±33.71 4.53±1.64 10.89±3.17 3.47±1.82 84（20.19）229（55.05）t/χ2-1.363-0.327-0.527-0.257 1.535 1.061-1.893 0.086 0.020 P 0.173 0.744 0.599 0.797 0.125 0.289 0.059 0.770 0.888

2.2 两组孕妇子痫前期发生率比较 两组孕妇子痫前期发生率比较差异具有统计学意义（P＜0.05），地屈孕酮组子痫前期发生率（1.72%）低于对照组子痫前期发生率（6.49%），提示早孕期口服地屈孕酮可降低新鲜周期辅助生殖孕妇子痫前期的发生率。见表2。

表2 两组孕妇子痫前期发生率比较［例（%）］

χ2 n P组别地屈孕酮组对照组116 416发生子痫前期2（1.72）27（6.49）未发生子痫前期114（98.28）389（93.51）3.9980.046

3 讨论

子痫前期是一种较为严重的产科并发症，该病对孕产妇及围产儿的健康均会造成不良影响。目前，对于该病的发病机制尚不清楚。研究表明，孕激素是维持妊娠的重要激素，具有免疫保护、调控滋养细胞侵袭、抗炎等作用，对孕产妇子痫前期的发生具有一定的保护作用。地屈孕酮口服孕激素药物，在分子结构上与内源性激素有相似之处，与受体有较强的亲和力，通过与孕激素受体结合，发挥作用［4-5］。

两组孕妇子痫前期发生率差异具有统计学意义，地屈孕酮组子痫前期发生率（1.72%）低于对照组（6.49%），提示早孕期口服地屈孕酮可降低新鲜周期辅助生殖孕妇子痫前期的发生率。尽管目前对该病致病机理尚不清楚，但大量研究显示，子痫前期的发生与母胎界面免疫耐受、胎盘发育调节障碍、滋养细胞侵袭不足、胎盘滋养细胞缺血缺氧、滋养细胞过度凋亡以及遗传和表观遗传等均有关联，而且孕妇发生子痫前期的致病机理可分为三个阶段：①胎着床期。母体对同种异体胚胎免疫耐受不全；②胎盘形成期。滋养细胞侵袭子宫肌层能力不足，子宫螺旋动脉重塑障碍和胎盘浅着床；③晚孕期。胎盘灌注低，氧化应激增加，缺血缺氧代谢障碍，胎盘源性不良因子大量释放到母血中，母体发生过度全身炎症反应和血管内皮功能障碍，最终导致孕妇发生子痫前期［6-9］。经分析，地屈孕酮降低子痫前期发病率的原因在于孕激素可在胚胎着床期与胎盘形成期发挥作用，孕激素维持母胎免疫耐受的重要途径是人类白细胞抗原-G（HLA-G）与孕酮诱导封闭因子（PIBF）所诱导的免疫耐受。子痫前期孕妇患者体内此两者水平均降低，服用地屈孕酮不仅能诱导HLA-G在胎盘细胞滋养层细胞中的表达，促进滋养细胞浸润，还可对PIBF的分泌发挥刺激作用，增进母胎免疫耐受以及扩张人体胎盘循环血管，增加胎盘血流灌注，改善胎盘血供，使子痫前期发病率降低［10-13］。Zainul等［14］研究结果显示，116例行辅助生殖治疗口服地屈孕酮至16周的孕妇妊娠期子痫前期发病率（1.7%）显著低于未补充孕激素孕妇（12.9%），与本研究结果类似。

The Qinghai Chinese Dialect and Mongolian Language in the Multi-Language Context

综上所述，早孕期口服地屈孕酮对新鲜周期辅助生殖单胎孕妇具有保护作用，能够使孕妇子痫前期的发生率降低，可作为临床上预防孕妇发生子痫前期的新思路。此外，由于本研究纳入样本量较小，故在结论推广时尚存限制，因此尚待多中心、大样本的随机对照实验进行更为深入的研究，以期得出更加客观、科学的结论，进一步对孕妇子痫前期的预防起到一定的指导作用。

参考文献

［1］Schindler AE.Present and future aspects of dydrogesterone in preventionor treatment of pregnancy disorders：an outlook［J］.HormMolBiol-ClinInvestig，2016，27（2）：49-53.

［2］袁敏敏，杜美蓉，李大金，等.配偶淋巴细胞体外诱生免疫及地屈孕酮治疗不明原因反复自然流产的疗效比较及对围产期母婴的影响［J］.生殖与避孕，2015，35（12）：834-839.

［3］Vignini A，Cecati M，Nanetti L，et al.Placental expression ofendothelialand inducible nitric oxide synthase and NOmetabolismin gestationalhypertension：a case-control study［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29（4）：576-581.

［4］林靓，黄云鹏，余艳红，等.重度子痫前期PIBF的表达及其与免疫耐受失衡的关系［J］.南方医科大学学报，2015，35（6）：848-851.

［5］赵三存，李志斌，贺同强，等.人类白细胞抗原G的表达与子痫前期发病的关系［J］.中华妇产科杂志，2011，46（10）：758-762.

［6］ChaiworapongsaT，ChaemsaithongP，YeoL，et a1.Pre-eclampsiapart1：current understanding of its pathophysiology［J］.Nat Rev Nephrol，2014，10（8）：466-480.

［7］Tskhay VB，Kovtun NM，Schindler AE.Successful prevention ofpreeclampsiainahigh-riskpregnancyusingprogestogendydrogesterone：aclinicalcase［J］.HormMolBiolClinInvestig，2016，27（3）：85-88.

［8］HamiltonBE，MartinJA，OstermanMJ，etal.Births：Finaldatafor2014［J］.NatlVitalStatRep，2015，64（12）：61-64.

［9］Ali AB，Ahmad MF，Kwang NB，et al.Dydrogesteronesupportfollowing assisted reproductive technique（ART）reduces the risk ofpre-eclampsia［J］.HormMolBiolClinInvestig，2016，27（3）：93-96.

［10］Schuit E，Stock S，Rode L，et al.Effectiveness of progestogens to im-prove perinatal outcome in twin pregnancies：An individual partici-pantdatameta-analysis［J］.BJOG，2015，122（1）：27-37.

［11］李笑天.子痫前期发病机制的多源性［J］.中华围产医学杂志，2015，18（6）：407-410.

［12］Jie Z，YilingD，LingY.Association ofassisted reproductive technologywith adverse pregnancyoutcomes［J］.Iran J Reprod Med，2015，13（3）：169-180.

［13］Brizot ML，HernandezW，LiaoAW，et al.Vaginal progesterone for theprevention ofpreterm birth in twin gestations：A randomized place-bo-controlled double-blind study［J］.Am J ObstetGynecol，2015，213（1）：81-89.

［14］Zainul Rashid MR，LimJF，Nawawi NH，et al.Apilot studytodetermine whether progestogen supplementation using dydrogesteroneduring the first trimester will reduce the incidence of gestational hyper-tension in primigravidae［J］.GynecolEndocrinol，2014，30（3）：217-220.