癌因性疲乏与神经内分泌相关性的前瞻性临床对照研究

Ca-A Cancer Journal For Clinicians在2015年和2016年发表的癌症流行病学数据表明［1-2］：无论全球还是中国，肺癌都是发病率和病死率最高的肿瘤病种。美国学者在2015年发表的相关研究［3］表明，癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是影响癌症患者生存质量最常见的首要因素。CRF由癌症或其治疗引发，是一个复杂多维的生物学问题［3-4］，为探索其发病机制，各种假说被不断提出及求证［5-7］。神经内分泌系统在机体能量及功能状态调节中起着关键的枢纽作用，前期研究提示CRF与癌症患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴及甲状腺轴存在一定的生物学相关性［8-9］。本研究以探讨CRF的生物学机制为目的，选取康复期肺癌患者，通过评估疲乏状况、测定血清中的皮质醇及促肾上腺皮质激素、甲状腺激素及促甲状腺激素，初步研究CRF与神经内分泌的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据研究目的制定患者的纳入及排除标准，在2010年9月至2016年2月期间，严格按照纳入及排除标准收集甘肃省第二人民医院的目标病例，最终共纳入59例康复期肺癌患者，分为疲乏组39例及非疲乏对照组20例。所有患者均签署知情同意书。疲乏组与非疲乏组之间的年龄、性别、临床分期及组织学分型等基本特征的差异均无统计学意义（P＞0.05），组间基线平衡性较好。详见该系列研究的前期文献［10］。

1.2 方法 采用多维度疲乏症状量表简表MFSI-SF（MultidimensionalFatigueSymptomInventory-ShortForm，MFSI-SF）和疲劳症状量表 FSI（Fatigue Symptom Inventory，FSI）评估患者的CRF状况，保证调查员的专业水平及患者的充分休息等条件，以排除混杂因素的影响。获取患者血清后实施血清激素水平的检测。采用电化学发光法检测所得皮质醇浓度的正常值应为：147.3～609.3nmol/L；采用酶联免疫吸附法检测所得ACTH浓度的正常值应为：12～78ng/L。采用电化学发光法检测甲状腺激素（T3，T4，FT3，FT4）的正常值分别应为：1.3～3.1nmol/L，62～164nmol/L，3.6～7.5pmol/L，12.0～22.0pmol/L，促甲状腺激素TSH的正常值应为：0.27～4.2 mU/L。详见该系列研究的前期文献［10］。

1.3 统计学分析 采用SPSS19.0软件，本研究中对患者的疲乏状况评分后所得的结果数据均是经过适当的统计学转化后得出的标准分。计量资料以均数和标准差（x±s）描述，计量资料的两样本均数比较采用t检验，计数资料的统计学分析采用χ2检验。采用Pearson相关的统计学方法对康复期肺癌患者CRF不同程度的评分和各血清激素的水平进行相关性分析。P值统一保留小数点后3位数字，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疲乏组与非疲乏组的MFSI-SF及FSI评分对比疲乏组的MFSI-SF评分及FSI评分明显高于非疲乏组，且组间差异均具有统计学意义（P＜0.05）。疲乏组与非疲乏组均具有较好的临床代表性，具体统计数据及相应的临床分析请参见该系列研究已发表的前期文献［10］。

近年来，江西省重视茶产业发展，在政策方面，出台了《关于推进全省茶叶品牌整合的实施意见》等一系列政策文件；在经济方面，政府每年整合一亿元资金集中扶持江西的特色茶叶发展，即“四绿一红”，分别是浮梁茶、婺源绿茶、狗牯脑茶、庐山云雾茶和宁红茶五个省级重点茶叶品牌；在文化方面，积极开展江西茶叶博览会，邀请世界各国各地区的人们来参加，更加深入了解江西茶叶的各个方面，推动茶叶文化的交流从而促进茶叶出口。

图1 疲乏组与非疲乏组血清皮质醇及ACTH浓度的对比分析

癌因性疲乏（CRF）的概念由美国的护理人员于1979 年提出［11］，之后于 1999 年被国际疾病分类（ICD）纳入疾病的诊断［4］，第10版的《国际疾病分类标准》提出了 CRF 相应的诊断标准［4，12］。CRF 概念的提出是医学发展的必然，是中医整体观的体现。CRF是影响癌症患者生存质量的首要因素，是癌症患者普遍存在且最为痛苦的症状之一［3］，和疼痛、抑郁、恶心等其他癌症相关的症状相比，CRF更加常见并难以缓解［4］，因而对CRF的深入研究及控制成为肿瘤学者的重要任务之一［13-16］。

整理39例疲乏组患者的MFSI-SF评分与血清甲状腺激素（T3，T4，FT3，FT4）浓度，并对两组数据按照甲状腺激素的不同类别分别进行Pearson相关分析，结果显示：疲乏患者的MFSI-SF评分与所得血清甲状腺激素（T3，T4，FT3，FT4）浓度之间呈负相关（相关系数 r分别为 -0.893，-0.797，-0.717，-0.855，P＜0.05）。见图 5。

图2 疲乏组及非疲乏组血清甲状腺激素（T3，T4，FT3，FT4）浓度的对比分析

图3 疲乏组及非疲乏组血清TSH浓度的对比分析

地下水超采，造成海水入侵、农田灌溉机井报废、取水成本增加和农村群众饮水困难等问题。近年，因地下水水位下降，年报废机井3万多眼。同时，地下水大量超采，带来地面沉降和地裂、河流干涸、湿地萎缩和泉水断流、海水入侵等地质环境灾害。地面沉降最严重的沧州市最大沉降量已超过2 m。湿地面积由20世纪60年代的20 000 hm2萎缩到目前的 5 100 多 hm2。

疲乏组患者血清TSH的检测结果为（1.72±1.23）mU/L，非疲乏组患者血清TSH的检测结果为（1.68±1.45）mU/L，患者的血清TSH浓度在疲乏组与非疲乏组两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。见图3。

研究显示，注册会计师对中国企业进行审计时，考虑了企业内控是否存在缺陷，说明注册会计师会根据对企业内控的了解和测试，调整相应的审计程序，即内部控制与外部审计之间是替代关系。基于上述研究，建议企业加强内控建设，建立完善的内控体系，特别是盈利企业，要对自己有更加严格的要求，还有聘请“非四大”审计的企业可能是为了节约资金，不要因为企业内控缺陷而付出更大的代价；建立完善的审计定价机制，提高审计质量，帮扶国内事务所提升生存空间；建立良好的市场机制，普及现代风险导向审计的应用，充分运用企业内控信息进行审计。

2.3 疲乏组MFSI-SF评分与血清激素浓度的相关性整理39例疲乏组患者的MFSI-SF评分与测得的血清皮质醇浓度，并对两组数据进行Pearson相关分析，结果显示：MFSI-SF评分与血清皮质醇浓度之间呈负相关（相关系数 r=-0.820，P＜0.05）；整理 39例 CRF 患者的MFSI-SF评分与测得的血清ACTH浓度，并对两组数据进行Pearson相关分析，结果显示：MFSI-SF评分与血清ACTH浓度之间呈正相关（相关系数r=0.813，P＜0.05）。见图 4。

CRF可以延续到癌症患者治疗后的康复期［17-21］，是一个复杂的多维问题［3］，很多学者提出了不同的假说以解释 CRF 的发病机制［5-7，22］。Bower等［8，23］从皮质醇激素的角度、Kamath 等［9，24］从甲状腺激素的角度分别探讨了乳腺癌患者的CRF与神经内分泌的生物学相关性，这些研究提示了癌症或其治疗引发的神经内分泌紊乱是造成CRF的因素之一。

整理39例疲乏组患者的FSI评分与测得的血清甲状腺激素（T3，T4，FT3，FT4）浓度，并对两组数据按照甲状腺激素的不同类别分别进行Pearson相关分析，结果显示，CRF患者的FSI评分与所得血清甲状腺激素（T3，T4，FT3，FT4）浓度之间呈负相关（相关系数 r分别为-0.772，-0.659，-0.661，-0.653，P＜0.05）。见图 7。

3 讨论

疲乏组与非疲乏组患者血清T3浓度的检测结果分别为（0.50±0.19）nmol/L、（1.31±0.41）nmol/L，血清 T4浓度的检测结果分别为（49.15±6.13）nmol/L、（65.01±11.47）nmol/L，血清FT3浓度的检测结果分别为（2.39±0.58）pmol/L、（3.67±0.88）pmol/L，血清 FT4 浓度的检测结果分别为（6.25±2.18）pmol/L、（13.40±3.00）pmol/L，两组患者的血清T3、T4、FT3、FT4浓度的组间差异均存在统计学意义（P＜0.05）。见图2。

图4 疲乏组MFSI-SF评分与血清皮质醇及ACTH浓度的相关性分析

图5 疲乏组MFSI-SF评分与血清甲状腺激素（T3，T4，FT3，FT4）浓度的相关性分析

图6 疲乏组FSI评分与血清皮质醇及ACTH浓度的相关性分析

图7 疲乏组FSI评分与血清甲状腺激素（T3，T4，FT3，FT4）浓度的相关性分析

2.4 疲乏组FSI评分与血清激素浓度的相关性 整理39例疲乏组患者的FSI评分与测得的血清皮质醇浓度，并对两组数据进行Pearson相关分析，结果显示：FSI评分与CRF患者的血清皮质醇浓度之间呈负相关（相关系数 r=-0.778，P＜0.05）；整理 39例 CRF患者的FSI评分与测得的血清ACTH浓度，并对两组数据进行Pearson相关分析，结果显示，FSI评分与CRF患者的血清ACTH浓度之间呈正相关（相关系数r=0.629，P＜0.05）。见图 6。

2.2 疲乏组与非疲乏组的血清激素浓度对比 疲乏组与非疲乏组患者血清皮质醇浓度的检测结果分别为（118.86±11.74）nmol/L、（166.43±62.82）nmol/L，ACTH浓度的检测结果分别为（100.17±31.36）ng/L、（52.87±26.20）ng/L。血清皮质醇浓度的组间差异及血清ACTH浓度的组间差异均存在统计学意义（P＜0.05）。见图1。

本研究结果显示，和非疲乏组患者相比，疲乏组患者的血清皮质醇及甲状腺激素水平较低，血清ACTH水平较高，TSH的差异无统计学意义。疲乏组患者MFSI-SF及FSI评分与激素浓度的相关性研究结果显示，MFSI-SF及FSI评分与血清皮质醇及甲状腺激素浓度呈负相关，与血清ACTH浓度呈正相关。研究结果初步显示，康复期肺癌中的CRF患者的血清皮质醇、甲状腺激素和ACTH等激素水平与其疲乏程度有一定关系。癌症损害对患者神经内分泌的负反馈调节系统有较为复杂的影响，在本研究中，疲乏患者血清中皮质醇的促激素ACTH水平升高，而甲状腺激素的促激素TSH的血清浓度则维持在正常范围内。

CRF机制的探讨是一个非常复杂的问题，本研究为尽量减少混杂因素的影响，限定研究对象为肺癌的康复期患者，严格符合标准的患者难于收集，导致本研究的样本量相对较小，只能得到提示性而非确定性的结论。一个小样本的健康对照组对总体健康人群的生理数据评估具有非常大的偏倚风险，因而该研究的激素水平的正常参考范围直接取自于公认的健康人群的正常生理值，在该研究中未另外设置健康对照组。

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公路项目点多面广战线长，工期制约因素众多，本文从4个方面系统地给出了进度的影响因素，并浅析了公路工程进度制约因素的解决思路对策和方法，项目管理开始实施时应建立BIM系统进行信息化系统管理，便于系统有效监管运行高效。

康复期肺癌疲乏组患者皮质醇激素浓度低于非疲乏组，ACTH浓度高于非疲乏组，但高水平ACTH对低水平皮质醇激素的调节作用不明显。康复期肺癌疲乏组患者甲状腺激素浓度低于非疲乏组，但是血清TSH水平在正常范围内，可能是因为下丘脑-垂体-甲状腺轴正常的负反馈调节作用受损。疲乏评分与血清皮质醇及甲状腺激素浓度成负相关，与血清ACTH的浓度成正相关。该研究结果初步确定了CRF与神经内分泌的相关性。但是，CRF的发病机制非常复杂，而且神经内分泌也是一个多维的网络系统，因此该研究只能作为一个初步的探索性研究，二者之间的深入关联及机制尚需要进一步的研究。

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