2型糖尿病肾病血清几丁质酶-3样蛋白-1、同型半胱氨酸水平的变化

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是一种严重的渐进性并发症，影响30%以上的2型糖尿病患者，是降低其生活期望的主要风险因素[1]。传统上认为DN是由血流动力学和代谢因子之间的相互作用引起。现阶段，DN的发病机制仍未完全明确，认为与胰岛素抵抗状态及与胰岛素基因连锁的胰淀素水平的增高、持续的高血糖状态有关。此外，还包括炎症、氧化应激、晚期糖基化终末产物(6dvanced glycationend products，AGEs)、蛋白激酶C(protein kinase C)的激活等[2]。几丁质酶-3样蛋白-1(Chitinase-3 like protein-1,YKL-40)是一种糖蛋白，参与炎症反应及内皮功能障碍，对于细胞基质重塑和血管生成有重要作用[3,4]。同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是心脑血管疾病的独立危险因子，有学者认为血清中高水平的Hcy与糖尿病血管病变有关[5]。近年来，有研究发现血浆YKL-40与Hcy在冠心病中呈正相关[6]；帕金森病患者病情严重程度与血浆Hcy、YKL-40水平明显相关，病情越严重，Hcy和YKL-40水平越高[7]。然而此方面针对2型DN的研究却比较匮乏，且不同的文献对于这一问题的结论不同。本研究通过测定2型DN患者血清YKL-40、Hcy水平，探讨其在2型DN发生和发展中的作用。

1　资料与方法

1.1　一般资料　2015年11月～2016年11月于我院内分泌科就诊住院的121例2型糖尿病患者，均依照1999年WHO糖尿病诊断与分型标准、排除标准进行筛选。排除标准：1型糖尿病患者；特殊类型糖尿病患者；急性心脑血管疾病、炎症性疾病、其他肾脏疾病；同时除外应激状态及严重肝、肾功能损害的患者。根据尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)将其分为：糖尿病非肾病组(DM 组)43例(UAER<20μg/min)；早期糖尿病肾病组(DN1组)40例(UAER 20～200μg/min)；临床期糖尿病组(DN2组)38例(UAER>200μg/min或24h尿蛋白定量>0.5g)。三组一般临床资料见表1。

1.2　方法　收集研究对象的临床资料包括年龄、病程、身高、体质量、体质量指数(body mass index ，BMI)、收缩压(Systolic Blood Pressure ，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure ，DBP)、空腹血糖(Fasting plasma glucose ，FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin ，HbA1c)、胆固醇(Cholesterol ，TC)、甘油三酯(triglyceride ，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein ，HDL-C)、低密度脂蛋白(Low density lipoprotein ，LDL-C)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、UAER。血清YKL-40 、Hcy采用竞争性酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定，试剂盒分别购自 Bioswamp、R&D 公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3　统计学处理　采用SPSS 17.0软件对获得的数据进行统计学分析。计数资料采用χ2检验；计量资料组间比较采用单因素方差分析，数据以表示；指标间进行Pearson相关分析，采用非条件二分类Logistic 回归分析2型DN的危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　三组各临床指标比较　三组性别构成进行χ2检验，差异无统计学意义(P>0.05)；年龄、病程、身高、体质量、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、 BUN进行单因素方差分析后，显示各组年龄、身高、HDL-C、LDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)。DN2组体质量、BMI、DBP水平高于DM组，差异均有统计学意义(P<0.05)；DN1组、DN2组病程、SBP、FPG、HbA1c、TC、TG、BUN、Cr、Hcy和YKL-40水平均高于DM组，差异均有统计学意义(P<0.05)；DN2组体质量、SBP、BUN、Cr、Hcy和YKL-40水平高于DN1组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且随着UAER升高而升高，见表1。

 

表1　各组生化指标比较

  

组别n年龄(岁)病程(年)身高(cm)体质量(kg)DM组4357．40±11．738．67±6．06∗△165．12±7．4270．81±11．09△DN1组4058．50±9．0013．74±5．12#165．40±7．6470．98±10．50△DN2组3857．89±10．8214．24±4．66#167．87±7．9278．00±11．91#∗

  

组别nBMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FPG(mmol/L)DM组4325．05±3．08△136．37±15．41∗△83．86±9．78△7．53±1．89∗△DN1组4026．08±3．24146．20±17．94#△85．48±11．989．82±2．75#DN2组3827．49±3．72#158．13±18．17#∗89．11±10．78#10．34±3．19#

  

组别nHbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL⁃C(mmol/L)LDL⁃C(mmol/L)DM组438．00±1．37∗△4．68±1．27∗△1．64±0．86∗△1．37±0．403．03±0．82DN1组409．27±1．79#5．61±1．24#2．43±1．75#1．27±0．373．07±0．75DN2组389．77±2．02#5．90±1．90#2．60±1．70#1．28±0．333．14±1．16

  

组别nBUN(mmol/L)Cr(μmol/L)Hcy(μmol/L)YKL⁃40(ng/mL)DM组435．27±1．56∗△55．40±9．06∗△9．48±2．78∗△68．41±32．83∗△DN1组406．28±1．79#△66．98±15．09#△12．80±3．79#△113．86±38．20#△DN2组387．21±1．54#∗88．63±26．99#∗18．52±11．20#∗145．52±36．10#∗

注：与DM组比较#P<0.05；与 DN1 组比较*P<0.05; 与 DN2组比较△P<0.05。

2.2　Pearson相关分析　Pearson相关分析显示，病程、体质量、BMI、SBP、HbA1c、TC、TG、BUN、Cr、Hcy、YKL-40水平与UAER水平分别呈正相关(r=0.247、0.191、0.288、0.425、0.344、0.309、0.149、 0.385、0.611、0.270、0.522，P均<0.05)，见表2。

加快农业发展、增加农民收入是农业、农村工作面临的首要问题和中心任务，也是农业、农村工作的出发点和落脚点。鉴于林芝市深入贯彻落实西藏自治区第九次党代会和西藏自治区农村工作会议精神，特别是西藏自治区领导的重要讲话精神和指示要求，笔者结合林芝市青稞生产实际就如何提高青稞产量提出自己的浅见。

 

表2　各临床指标与UAER的相关分析

  

相关指标年龄病程身高体质量BMISBPDBPFPGr0．0260．247⁃0．0020．1910．2880．4250．1060．156P值0．7760．0060．9860．0360．0010．0000．2470．088

  

相关指标HbA1cTCTGHDL⁃CLDL⁃CBUNCrHcyYKL⁃40r0．3440．3090．149⁃0．0080．0890．3850．6110．2700．522P值0．0000．0010．0140．9350．3340．0000．0000．0030．000

2.3　Logistic回归分析　以是否合并肾脏病变为因变量(是=1，否=0)，以病程、体质量、BMI、SBP、HbA1c、TC、TG、BUN、Cr、Hcy、YKL-40为自变量，采用非条件二分类Logistic回归进行分析，结果显示，SBP、TC、Cr、Hcy及YKL-4是DN的危险因素，见表3。

 

表3　Logistic回归分析

  

因素βS．EWalsOR95%CIP值SBP0．0560．0245．5611．0581．010～1．1080．018TC0．6880．3114．9031．9891．082～3．6560．027Cr0．1120．0379．4221．1191．041～1．2020．002Hcy0．3280．1514．6921．3881．032～1．8680．030YKL⁃400．0290．0144．0791．0291．001～1．0590．043

3　讨论

慢性炎症已经成为DN早期的关键病理生理学。有研究表明，免疫和炎症反应在促进DN的发生、发展中起着重要作用[2]。YKL-40被确立为一种慢性炎症标志物，局部组织发生炎症反应，产生炎症细胞及炎症介质，血管内的炎细胞聚集，诱导单核细胞粘附，进入血管内膜，形成巨噬细胞，分泌YKL-40；同时在各种炎症介质刺激下YKL-40可表达上调。内皮功能障碍和微炎症状态紧密相连的，内皮功能障碍可以造成微炎症状态，微炎症状态也可以使内皮功能发生障碍，二者互为因果。研究表明，YKL-40可以通过调节内皮细胞产生内皮性作用，促进趋化性细胞附着，血管扩散和迁移，以及细胞迁移有关的组织与组织重塑；而内皮功能障碍是糖尿病微血管病变发病机制中一重要因素，其本身病变及其继发的功能紊乱都可以导致DN，使肾小球损伤、基底膜通透性增加，继而出现微量蛋白尿[8,9]，同时还导致肾小管间质结构变化，加速DN发展。本研究显示，DN组与DM相比较，YKL-40水平升高，且随着UAER升高，YKL-40水平进一步升高，与国内外已有的文献报道一致[10～12]。推测2型糖尿病患者血清YKL-40浓度升高可能与其慢性低度炎症状态有关，随着微量白蛋白尿的增多，伴随着各种标志物水平的提高，促进内皮功能障碍的发生发展。

近年来研究表明Hcy与糖尿病有明显的相关性。Cho等提出Hcy为DN的独立危险因素[13]。关于高Hcy血症相关的DN的进展及其机制目前尚未明确，可能是由于Hcy很容易在血液中氧化形成有毒物质，如超氧阴离子、羟自由基，这些过剩的氧化剂可以破坏微血管内皮细胞，使细胞膜脂质过氧化，膜的完整性因此会损伤与退化，反之，血清中高水平的Hcy可能通过激活氧化应激状态造成血液高凝状态形成微血栓，损害内皮细胞，导致肾小球过滤功能减退[14]，释放血管平滑肌增生因子使血管平滑肌增殖，进而肾小球毛细血管滤过压力增高、孔径增大、滤过功能失常，从而UAER增加，Hcy升高[15]。由于Hcy主要是在肾脏合成和代谢，内皮细胞紊乱可提高血清Hcy水平。本次研究结果表明，相对于DM组，DN1组患者血清Hcy水平增高，并且随着DN进展而增高，这可能是由于Hcy代谢所致，提示炎性因子Hcy参与并促进了DN的发生及发展。Ciccarone等研究发现，参与Hcy代谢的相关酶的合成受DN时肾功能损害的影响而引起高Hcy血症[16]。与此同时，Hcy能够促进其他组织细胞分泌炎症因子[17]。因此，DN患者肾功能损害与血清Hcy水平关系密切。本研究显示Hcy、YKL-40水平与UAER水平正相关(r=0.270、0.522，P均<0.05)，同时Logistic回归分析结果显示：SBP、TC、Cr、Hcy及YKL-40是2型DN的危险因素，说明SBP、TC、Cr、Hcy、YKL-40水平越高，合并DN风险越大，以上结果均提示血清YKL-40、Hcy水平与2型DN相关，其水平升高的原因均与血管内皮功能障碍、肾功能损伤有关，分析两者可能协同作用。

(2)对我国现行粮食政策和管理产生影响。一是完成粮食增产目标的难度进一步加大。我国在“十三五”期间制定的粮食核心区增长目标是到2020年新增粮食产能1000亿斤。在制定该规划目标时，粮食统计口径包括了谷物、薯类和豆类。如果统计口径调整后，特别是对于方案一而言，粮食增产的任务全部落到了谷物上，而2015年以来，全国谷物总产量一直处于下降趋势，要完成增长目标的难度较大。

综上所述，血清YKL-40和Hcy水平在2型DN患者血清中升高明显，与肾损害程度正相关；高血清YKL-40、Hcy水平可使2型糖尿病患者肾脏病变发生的风险增加，提示血清YKL-40和Hcy水平升高可能与DN的发生发展有关，但其能否可靠地预测DN发生发展尚需进一步研究。此外，在临床工作中对于高SBP、TC、Cr水平的2型糖尿病患者，应采取积极有效措施控制，有利于减少DN的发生。

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