2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病与胰岛素抵抗的相关性研究

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是排除过量饮酒、病毒性肝病等明确导致肝损害的病因，以肝细胞内脂肪沉积为特征的临床病理综合征[1]。近10年以来，由于饮食结构的调整、生活方式的改变以及影像学检查技术的应用，NAFLD已成为我国主要的健康问题，其患病率约达20.1%[2]。目前认为NAFLD最常见的3个相关因素为2型糖尿病(T2DM)、肥胖、高脂血症，其共同土壤为“胰岛素抵抗(IR)”。本文旨在通过分析T2DM合并NAFLD与IR的相关性，进一步探讨导致IR的因素，为T2DM合并NAFLD患者的治疗提供新的思路。

1　对象与方法

1.1　研究对象　选取2016年1～12月209名就诊于华北理工大学附属开滦总医院内分泌科、并行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)者。根据T2DM和NAFLD病程，将受试对象分为3组：单纯T2DM组(A组，62例)，男39例、女23例；T2DM病程大于NAFLD病程组(B组，87例)，男46例、女41例；NAFLD病程大于T2DM病程组(C组，60例)，男41例、女19例。糖尿病诊断标准依据1999年WHO修订的诊断标准，NAFLD诊断标准依据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组非酒精性脂肪肝病诊疗指南(2010修订版)。排除标准：除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病、酒精性肝病，严重的糖尿病急慢性并发症，妊娠和哺乳者。所有受试者均签署知情同意书，本研究通过了华北理工大学附属开滦总医院伦理委员会的审批。

1.2　方法　①由专人测量身高、体质量，并计算体质量指数(BMI)。②入院后第2天清晨空腹抽取肘前静脉血，测定血尿酸(SUA)、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)等。③行75克OGTT，于空腹、服糖半小时、1小时、2小时、3小时分别采集肘前静脉血，测定各个时间段血糖及胰岛素水平。④应用全自动生化分析仪检测血尿酸、血脂，采用糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c ；己糖激酶法测定血糖水平；放射免疫法测定胰岛素水平。⑤专业的影像医师盲态对所有的受试对象进行腹部B超检查。⑥计算稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：空腹血糖(FBG)×空腹胰岛素(FINS)/22. 5，统计时取其自然对数(lnIR)。

1.3　统计学处理　采用SPSS 17.0统计软件处理所有数据，首先对各项资料进行K-S检验正态性，对于非正态资料进行数据转换，在此对空腹胰岛素、HOMA-IR进行对数转换。计量资料用表示，多组间比较用单因素方差分析，两两比较采用最小有意义差异t检验(LSD-t)。各因素相关性分析采用Pearons法，HOMA-IR与多因素之间的关系采用多元逐步回归分析,P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1　三组一般临床资料及生化指标的比较　三组间HbA1c、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)差异无统计学意义(P均>0.05)。C组年龄低于A组及B组，差异有统计学意义(P<0.05)，A组和B组年龄差异无统计学意义(P>0.05)；A组高密度脂蛋白(HDL-C)高于B组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)，B组和C组之间HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)；C组SUA高于A组及B组，差异有统计学意义(P<0.05)，A组和B组之间SUA差异无统计学意义(P>0.05)；A组BMI低于B组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)，B组和C组之间BMI差异无统计学意义(P>0.05)；甘油三酯(TG)在A、B、C三组中依次升高(P<0.05)，见表1。

 

表1　3组间一般临床资料和生化指标的比较

  

组别例数年龄BMI(kg/m2)SUA(μmol/L)HbA1c(%)A组6258．11±9．0924．30±2．99303．69±83．968．78±1．99B组8756．70±10．0927．29±3．49326．22±77．938．63±1．57C组6049．60±14．5227．68±4．33363．43±117．929．19±1．97F值10．21416．7186．4621．717P值0．0000．0000．0020．182

  

组别例数TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL⁃C(mmol/L)LDL⁃C(mmol/L)A组625．02±0．991．51±1．161．49±0．402．70±0．88B组875．15±1．292．53±1．951．30±0．342．77±1．10C组605．27±1．133．50±3．081．32±0．422．99±0．86F值0．72712．8454．8301．451P值0．4840．0000．0090．237

2.2　三组FBG、FINS、HOMA-IR的比较　三组间FPG比较差异无统计学意义(P>0.05)，A组FINS、HOMA-IR明显低于B组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)，B组和C组之间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

 

表2　3组受试者FPG、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数的比较

  

组别例数FPG(mmol/L)FINS(mIU/L)HOMA⁃IRA组629．69±3．252．29±0．561．40±0．67B组879．33±2．252．56±0．551．65±0．61C组609．45±2．762．52±0．441．61±0．53F值0．3135．0643．446P值0．7310．0070．034

2.3　HOMA-IR与其他指标的相关性分析　Pearson分析显示，HOMA-IR与年龄呈负相关(r=-0.255，P<0.05)，与BMI、HbA1c、TG呈正相关(r=0.377，0.211，0.244，P均<0.05)。以HOMA-IR为因变量，以一般生化指标为自变量，采用多元逐步回归分析发现，HOMA-IR与BMI、HbA1c、TG相关(P均<0.05)，见表3。

 

表3　HOMA-IR与相关指标的多元逐步回归分析

  

指标BetaStd．ErrorStd．BetatP常数项⁃0．6740．329⁃2．0480．042BMI(kg/m2)0．0550．0100．3475．3830．000HbA1c(%)0．0770．0210．2303．7210．000TG(mmol/L)0．0410．0170．1512．3530．020

3　讨论

目前国际上常用的判断胰岛素抵抗的指标为HOMA-IR，它与测定机体胰岛素抵抗的“金标准”(高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验)有良好的相关性(r=0.46)[3]。本研究显示B组和C组患者空腹胰岛素水平、HOMA-IR明显高于A组患者，说明T2DM合并NAFLD时基础胰 岛素水平升高，存在明显的IR。B组和C组之间的空腹胰岛素和HOMA-IR未见明显差异，表明无论是先发生NAFLD还是T2DM，其共同的机制是IR，两种疾病相互影响，形成恶性循环，这与文献报道是一致的[4,5]。

流行病学研究显示，高脂血症尤其是高TG血症是NAFLD的危险因素。IR时血液中游离脂肪酸(FFA)增多，肝脏摄取FFA后使之转变成TG；肝脏脂蛋白酯酶(LPL)是胰岛素依赖酶，胰岛素对LPL活性具有刺激作用，当胰岛素敏感性下降时，LPL活性下降，TG分解减慢，HDL-C合成受阻，血HDL-C下降[6]。本研究显示B组和C组患者的TG较A组明显升高，且C组升高更为明显；B组和C组患者HDL-C较A组患者降低。HOMA-IR与TG呈正相关，多元逐步回归分析中TG进入回归方程，提示TG是HOMA-IR的独立相关因素。

BMI是评价肥胖的重要指标，2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》把超重与肥胖的切点分别降至为24kg/m2和28kg/m2。研究发现BMI的增加是IR的危险因素，IR与BMI存在着线性相关[7]。本研究显示三组患者BMI均>24kg/m2，但是B组和C组患者比A组增高明显，且C组最高。HOMA-IR与BMI呈正相关，多元逐步回归分析中BMI进入回归方程，提示BMI是HOMA-IR的独立相关因素。

其一，推进河南省科技创新政策、专利政策与产业政策之间的对接和协调。应加强战略性新兴产业的战略规划与知识产权政策的融合协调和超前引领，构建“官产学研用”联合创新平台，支持和引导高等学校、科研院所和战略性新兴产业企业联合设立研发机构，对河南省域内的科技资源进行产权化整合。

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HbA1c作为监测血糖水平的重要指标，是人体血液中红细胞内血红蛋白与血糖结合的产物，与血糖水平成正比，可反映患者近8～12周血糖控制情况，不受空腹血糖和胰岛素治疗的影响[11]。细胞脂质在肝脏中储积后，胰岛素抑制肝糖原生成的能力就会受损，由此将导致空腹血糖的升高。HbA1c作为血红蛋白的一种形式，当血红蛋白暴露在高血糖环境中时，1分子葡糖糖链接到血红蛋白的β链上就会形成，并且由于IR的作用其浓度将会不断升高。本研究显示HOMA-IR与HbA1c呈正相关。多元逐步回归分析中HbA1c进入回归方程，提示HbA1c是HOMA-IR的独立相关因素。

DECODE研究认为HOMA-IR与年龄存在明显的正相关，研究发现在校正了BMI后年龄与IR没有关系。由于HOMA模型侧重于评价肝脏的IR，有研究发现随着年龄的增加胰岛素敏感性下降与周围组织胰岛素作用受损有关，而肝脏葡萄糖的输出不受影响[10]。但是本研究显示，HOMA-IR与年龄呈负相关，表明IR有越来越年轻化的趋势，指导我们在临床工作中要重视年轻糖尿病合并NAFLD患者改善IR的治疗。

研究发现，SUA是NAFLD的独立危险因素[8]，SUA的升高会引起NAFLD患病率增加。SUA升高主要与其排泄减少有关，糖尿病合并脂肪肝患者IR严重，机体代偿性增加胰岛素的释放，因此血液中胰岛素含量增多，过多的胰岛素可通过减少钠-氢交换及促进尿酸和钠离子在肾小球近曲小管的重吸收，从而减少尿酸排泄，使SUA升高[9]。本研究显示糖尿病合并脂肪肝患者SUA高于单纯糖尿病患者，且先发生脂肪肝组(C组)升高更明显,但是SUA与HOMA-IR之间无线性关系，需要进一步扩大样本量进行研究。

综上所述，在T2DM合并NAFLD患者HOMA-IR更高。HOMA-IR与年龄呈负相关，与BMI、HbA1c、TG呈正相关。因此，在治疗T2DM合并NAFLD患者(无论是先发生T2DM还是NAFLD)时，要重视以上因素来降低IR，使治疗达到满意的效果。

这些话是秦川亲口对戴菲儿说的，在酒后，在他们刚刚云雨以后。那时戴菲儿认为这不过他诸多玩笑里的一个。直到她终于确信。

参考文献

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