中晚期宫颈癌放化疗患者血清CYFRA21-1水平研究

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐渐升高，青年女性日渐增多，目前，仅次于乳腺癌，在妇科肿瘤中位居第二[1]。手术是治疗宫颈癌的主要方法之一，治疗的效果依然难如人意[2]，治疗失败的主要原因是肿瘤远处转移和局部复发，目前同步放化疗为中晚期宫颈癌的主要治疗手段。血清肿瘤标志物在恶性肿瘤的诊断、疗效和随访方面都具有重要参考价值[3]。而临床缺乏能够特异性评价宫颈癌治疗效果的肿瘤标志物，细胞角蛋白19片段(cytokeratin-19 fragments,CYFRA21-1)在多种肿瘤中存在过表达，研究显示血清CYFRA21-1对宫颈癌患者的诊断、治疗及预后具有一定的临床意义。本研究通过分析中晚期宫颈癌患者同步放化疗/单纯放疗前后血清CYFRA21-1水平，探讨其与肿瘤负荷、疗效间的关系。

动态监控工作中，对数据信息的监控、判断、审核均主要依靠人工，预警机制尚未完全应用。对海量基础数据进行初筛也过多依靠监控人员，会分散大量精力，监控工作效率受到影响。另外,预算执行动态监控涉及的知识范围和业务领域非常广，这就要求监控人员具备较高的政策理论水平和业务素质，不仅需要熟悉法规、政策，还需要具备较强的敏感度和分析判断能力，才能及时、准确地发现问题,因此仅靠人工开展监控,受监控人员能力、素质等因素影响，可能会出现重要事项的遗漏，监控工作水平会受到一定影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集秦皇岛市第一医院肿瘤科2013年1月至2015年1月诊治的中晚期宫颈癌患者66例，年龄24～72岁，平均年龄47.2岁；所有患者经病理或细胞学诊断证实为宫颈癌，其中鳞癌58例、腺癌5例、腺鳞癌3例；临床分期：ⅡA期14例，ⅡB期22例，ⅢA期19例，ⅢB期11例。患者均为初诊，既往未接受过放化疗治疗，无法行根治性手术切除或个人不同意手术，功能状态评分(performance status,PS)0～2分，预计生存期>3个月，治疗前均行心电图及血常规、肝肾功能检查，无明显放化疗禁忌，36例行同期放化疗，由于身体条件不耐受同步化疗或个人不同意同步化疗者30例行单纯放疗。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

 

表1 2组病理类型及临床分期比较 例(%)

  

项目同期放化组(n=36)单纯放疗组(n=30)病理类型 鳞癌32(88.9)26(86.6) 腺癌3(8.3)2(6.7) 腺鳞癌1(2.7)2(6.7)临床分期 ⅡA8(22.2)6(20.0) ⅡB13(36.1)9(30.0) ⅢA12(33.3)7(23.3) ⅢB3(8.3)8(26.7)

1.2 方法

1.2.1 放射治疗:2组患者均采用西门子公司Primus直线加速器外照射，外照射方法：先予全盆腔外照射，DT：32～40 Gy，单次剂量2 Gy，5次/周，后改盆腔四野外照射，外照射总DT：56～60 Gy/28～30次。盆腔外照射完成后采用60Co后装机给予腔内近距离照射，剂量6 Gy/次，共3次，A点剂量85～90 Gy。

1.2.3 标本采集:CYFRA21-1测定：于放疗前及放疗结束后1周，清晨空腹采周围静脉血3 ml，采用罗氏公司的化疗发光试剂盒及全自动免疫分析仪检测。根据试剂盒说明书，CYFRA21-1水平>3.3 ng/L时判断结果为阳性。

1.3 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，非正态分布计量资料以表示，采用Wilcoxon秩和检验，Spearman秩相关系数进行相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

1.2.2 化疗方案:外照射第1日起，每周给予顺铂(30 mg/m2)静脉化疗1次，每周复查血常规。

中晚期宫颈癌往往丧失根治性切除机会，不具备手术指征，既往以单纯放疗为主，疗效并不理想。美国的五项大宗研究以顺铂为基础的同步放化疗较单纯放疗生存获益，死亡风险降低了30%～50%，奠定了同步放化疗成为中晚期宫颈癌的首选方案[2-6]。蒋镌[7]报道，同步放化疗治疗ⅡB期以上宫颈癌总有效率为89.29%，单纯放疗组的有效率为75%，陈海英[8]研究显示顺铂同步放化疗治疗宫颈癌的总有效率为88.24%，单纯放疗组为64.71%。霍亮[9]报道，同步放化疗治疗中晚期宫颈癌的总有效率为89.58%，单纯放疗组为72.92%，以上研究差异均有统计学意义(P<0.05)。笔者组研究同步放化疗组、单纯放疗组，总有效率分别为94.44%和70.00%，与上述文献报道结果基本一致，显示在中晚期宫颈癌治疗中，同步放化疗优于单纯放疗。

取党参20克，龙眼肉50克，兔肉200克，党参切丝用纱布包扎，以上三物一起加适量清水，炖至兔肉熟烂，去党参，和油盐调味后饮汤或佐膳。适用于各类型胃癌气血两虚者。

2 结果

2.1 近期疗效评价 66例宫颈癌患者放疗后1周，经盆腔CT检查评价近期，其中CR 44例、PR 11例、SD 10例、PD 1例。同步放化疗组有效率为94.44%(34/36)，显著高于单纯放疗组的70.00%(21/30)，差异有统计学意义(P=0.035)。见表2。

 

表2 同步放化疗组与单纯放疗组近期疗效对比 例

  

组别CRPRSDPD有效率(%)P值同步放化疗组(n=36)2862094.440.035单纯放疗组(n=30) 1658170.00

4.绝对禁止说。该学说认为监听具有隐秘性，其对隐私权的侵害以及滥用的可能性比搜查严重，对于偶然监听所获得的另案证据，由于其并非原来调查的罪名，不符合监听的要件，所以不论其是否属于德国刑事诉讼法第100条(a)所列的可得监听的罪名，也不论对被告人还是第三人，均不得作为证据使用。目前该学说为少数说[1]。

 

表3 不同期别宫颈癌患者CYFRA21-1阳性率情况

  

临床分期CYFRA21-1阳性(例)阳性率(%)ⅡA(n=14)535.71ⅡB(n=22)1359.09*ⅢA(n=19)1157.90*#ⅢB(n=11)763.64*#△

注：与ⅡA比较，*P<0.05；与ⅡB比较，#P<0.05；与ⅢA比较，△P<0.05

2.4 近期疗效与CYFRA21-1水平相关性 依据近期疗效将全组患者分为CR+PR组(55例)、SD+PD组(11例)，CR+PR组的血清CYFRA21-1显著低于SD+PD组(P=0.019)。见表5。

 

表4 全组患者治疗前后CYFRA21-1水平

  

时间CYFRA21-1Z值P值治疗前3.426±2.856治疗后2.447±2.0202.0360.039

2.3 治疗前后血清CYFRA21-1检测结果 全组患者治疗后血清CYFRA21-1为(2.447±2.020)ng/L，显著低于治疗前的(3.426±2.856)ng/L，差异有统计学意义(Z=2.036,P=0.039)。见表4。

2.2 血清CYFRA21-1阳性率 全组患者CYFRA21-1阳性率为54.545%(36/66)。根据宫颈癌病理分期进行亚组分析，ⅡA 、ⅡB 、ⅢA 、ⅢB期血清CYFRA21-1阳性率分别为35.71%、59.09%、57.90%、63.64%，且随临床分期增加，CYFRA21-1水平升高(P=0.029)。见表3。

3 讨论

1.2.4 疗效判定:所有患者均于放疗前及放化疗结束后1周行盆腔CT检查。根据RECIST 1.1评价标准分为：完全缓解(complete response,CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10 mm。部分缓解(partial response,PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。疾病进展(progression disease,PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。疾病稳定(stable disease,SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于二者之间，研究时可以将直径之和的最小值作为参考。定义CR+PR为临床有效，总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

为了保证后期车辆段运营安全，在地基回填过程中加强动态控制，做好监测工作，主要分为沉降观测和水平位移监测，其中沉降观测采用沉降板，水平位移采用位移边桩观测。监测断面按照每100m的间距设置，每日一测，控制水平位移每昼夜少于5mm，沉降每昼夜应少于10mm范围，并对其进行数据统计汇总，发现异常及时预警。

 

表5 宫颈癌治疗后不同疗效组患者CYFRA21-1水平

  

组别CYFRA21-1Z值P值CR+PR(n=55)2.436±1.723SD+PD(n=11)9.565±2.4132.3470.019

细胞角蛋白(cytokeratins,CYK)是形成中间丝的亚单位，是细胞骨架主要的结构蛋白，分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚群[10]，文献报道，已发现有20多种细胞角蛋白多肽，其中细胞角蛋白19在多种正常和良性上皮细胞及肿瘤细胞中有表达，CYFRA21-1是细胞角蛋白19片段，分布非常广泛，可见于鳞状上皮、复层上皮以及单层上皮细胞，它的酸性亚单位(Ⅰ型)在肿瘤细胞转移或溶解后可释放到血清中，是常用的血清标志物[11]。

42%～63%的宫颈鳞癌患者CYFRA21-1水平升高，血清CYFRA21-1水平与宫颈癌患者的预后相关[12]。Chang等[13]报道，血清CYFRA21-1水平与宫颈癌的临床分期、病变大小、淋巴结转移情况及宫旁受侵密切相关，认为其对判断肿瘤复发和生存率有意义。有研究观察50例宫颈癌患者， CYFRA21-1升高者占52%，且随临床分期增加而升高，在放疗后CYFRA21-1水平明显降低的患者，效果好，放疗后CYFRA21-1升高者疾病进展[14]。尹红章等[14]报道也显示宫颈癌患者血清CYFRA21-1水平明显高于健康人群，其治疗前后变化和肿瘤治疗效果呈正相关。这些研究均提示CYFRA21-1对监测宫颈癌情况、疗效判断等有指导意义。

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在我们这组患者中，血清CYFRA21-1升高者占54.545%，且随临床分期增加，CYFRA21-1水平升高，治疗有效患者血清CYFRA21-1水平较治疗前均有下降，且CP+PR组较SD组降低明显，提示血清CYFRA21-1可反映肿瘤负荷情况，这也与文献报道一致，表明血清CYFRA21-1水平对宫颈癌的分期及治疗效果判定具有一定临床意义。笔者组研究不足之处在于入组病例数较少、缺乏对生存预后的分析，在今后的研究中应加大样本量，进一步细化，根据疾病分期、淋巴结转移情况、肿瘤大小、年龄等因素进一步分层研究，并联合其他相关标志物进行检测，寻找最佳的监测指标，指导治疗、判定预后。

参考文献

1 米热古丽·阿克木江,苏莱娅·胡赛音.放疗同步化疗对宫颈癌患者临床疗效的初步观察.中国性科学,2015,24:39-41.

2 Keys HM,Bundy BN,Stehman FB,et al.Cisplatin,radiation,and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma.N Engl J Med,1999,340:1154-1161.

3 Whitney CW,Sause W,Bundy BN,et al.Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage ⅡB～ⅣA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes:a Gynecologic OncologyGroup and Southwest Oncology Group study.J Clin Oncol,1999,17:1339-1348.

4 Morris M,Eifel PJ,Lu J,et al.Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer.N Engl J Med,1999,340:1137-1143.

5 Peters WA,Liu PY,Barrett RJ,et al.Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiationtherapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix.J Clin Oncol,2000,18:1606-1613.

6 Rose PG,Bundy BN,Watkins EB,et al.Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer.N Engl J Med,1999,340:1144-1153.

7 蒋镌.同步放化疗在宫颈癌治疗中的应用体会.中国实用医药,2015,10:157-158.

8 陈海英.单纯放疗、顺铂同步放化疗两种方案治疗宫颈癌的效果对照研究.中外医学研究,2015,13:66-67.

9 霍亮.同步放、化疗治疗中晚期宫颈癌的临床疗效分析.医学理论与实践,2015,28:2806-2807.

10 Suzuki Y1,Nakano T,Ohno T,et al.Serum CYFRA 21-1 in cervical cancer patients treated with radiation therapy.J Cancer Res Clin Oncol,2000,126:332-336.

11 周勃,朱文.血清角蛋白19片段在肺癌中的临床意义.中国城乡企业卫生,2015,29:15-18.

12 陈曦,吴泳桦,杨梅.血清CYFRA21-1、TPS、CA125和CEA在宫颈癌患者血清中表达的变化.国际检验医学杂志,2014,35:810-812.

13 Chang KH,Ryu HS,Chang SJ,et al.Relationship between pre-treatment serum SCC (squamous cell carcinoma) antigen,Cyfra 21-1 levels,and survival in squamous cell carcinoma of the uterine cervix.Cancer Res Treat,2005,37:302-306.

14 尹红章,章莲蓬.宫颈癌患者血清CYFRA21-1、TPS、CA125和CEA表达的临床分析.现代肿瘤医学,2015,23:3018-3020.