经阴超声结合血清因子水平检测在异位妊娠保守治疗中的价值

随着经济水平提高及国家二胎政策开放，越来越多家庭选择二胎，但相当部分高龄孕妇极易出现异位妊娠，其发病率呈逐渐上升的趋势[1,2]，而异位妊娠流产或妊娠破裂均可导致腹腔内大出血，它是妇产科常见的急腹症，严重者迅速出现休克，甚至危及生命，这也是早期妊娠孕产妇死亡的首要原因之一[3]。因此，异位妊娠得早期诊断和保守治疗成为发展趋势。随着经阴道彩色超声广泛应用和血清学人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)及孕酮测定，为非手术方法保守治疗创造了有利的条件。临床常见氨甲喋呤联合米非司酮保守治疗后，输卵管的通畅率显著提高[4,5]，但是治疗过程中缺乏指导治疗的有效预测指标，使得保守治疗适应证的范围尚未完全统一，仍存在一些争议[6]，已引起很多临床医师的关注。本课题研究采用检测血清β-HCG和孕酮水平及阴道彩色超声检查三者相联合的方法，发现了三者之间相关性及治疗过程中的变化规律，通过三项指标对保守治疗效果进行预后评估，以期指导异位妊娠保守治疗纳入病例的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月至2017年7月河北省阜城县人民医院确诊异位妊娠并行保守治疗患者98例，年龄20～38岁，平均年龄(28.6±5.3)岁；停经30～75 d，平均停经时间(48.8±10.4)d；76例初次妊娠，22例再次妊娠。入选病例均有不规则阴道流血及不同程度腹痛。

1.2 诊断标准 有明确停经史、尿妊娠试验阳性、血β-HCG及孕酮高于正常、超声检查未见宫内妊娠、子宫外可见有妊娠囊样环状特征或可见胚芽心管搏动，无药物治疗禁忌证[7]。

1.3 方法 (1)经阴超声检查：患者将膀胱排空后采截石位，将少许耦合剂涂抹在阴道探头上，并套一次性无菌避孕套，再蘸取一定量的2%碘伏溶液，后将其慢慢置入阴道进行多切面扫查。对患者子宫大小观察其大小、形态、内部回声、包块与子宫及卵巢的关系等情况进行观察。(2)治疗方法:甲氨蝶呤20 mg肌内注射，1次/d，共5 d；联合米非司酮25 mg口服，2次/d，共3 d。治疗第7天血β-HCG水平持续不变或呈逐渐上升趋势，且超声显示附件包块大小无变化或增大者，再次给予强化治疗1次，后因患者拒绝药物治疗方式，改为手术治疗。

1.4 观察指标 (1)治疗第0、4、7天分别测血清β-HCG和孕酮值，同时在治疗前及第7天进行超声检查，找最大血流信号，记录其形状、大小，并观察不同时间段附件包块大小变化情况。(2)治疗成功标准:治疗期间生命体征平稳、β-HCG和孕酮值持续下降至正常、阴道B超示附件包块血流减少或消失、无腹痛等急腹症出现、各种实验室检查指标无异常、月经恢复及附件包块逐渐减小至消失。(3)治疗失败标准:治疗期间突然出现血压下降、血红蛋白进行性下降伴剧烈腹痛等症状；血β-HCG和孕酮值持续不变或上升者；附件包块血流信号增加或包块形状增大；出现盆腔积液增加现象；均应加强治疗或手术治疗[8,9]。

他的妻子觉得奇怪，问他：“这是你的家，你怎么还不进来呢？”那人说：“门口没有挂鞋，这不是我的家。”他的妻子无奈地问：“你难道也不认识我了？”那个人仔细地看了看妻子，这才恍然大悟。

2 结果

本研究的经验数据来源于四所综合类师范大学的2 365名研究生，两所为教育部直属大学，另外两所为省属大学，均为所在省份同类大学中的排头兵。其中教育部直属大学样本1 374个，占总体比例的58.1%，省属大学样本991个，占41.9%。其性别分布如下：男生498人，占21.1%，女性1 709，占72.3%，另有158人性别值缺失，占6.7%。分年级来看，一年级研究生904人，占38.2%，二年级研究生803人，占34%，三年级研究生555人，占23.5%，另有103人所在年级值缺失，占4.4%。其所学专业涉及经济学、管理学、法学、教育学、文学、历史学、理学、工学和哲学等学科。

 

表1 治疗前不同β-HCG水平及包块类型与治疗结局 例

  

项目成功失败成功率(%)β-HCG(U/L)(n=98)623663.3 <2000(n=61)53886.9 2000～<5000(n=13)9469.2* 5000～10000(n=12)0120*#>10000(n=12)0120*#包块(型)(n=98)623663.3 不均质(n=73)581579.5 孕囊(n=18)41818.2△ 心管搏动(n=3)030△☆

注：与<2 000 U/L比较，*P<0.05；与2 000～<5 000 U/L比较，#P<0.05；与不均质包块(型)比较，△P<0.05；与孕囊包块(型)比较，☆P<0.05

机构/区域临床试验伦理委员会建设与发展的探讨…………………………………………………… 温珠明等（13）：1738

 

表2 治疗前孕酮水平与包块类型相关性及治疗结局 例

  

孕酮(ng/ml)不均质孕囊心管搏动成功失败成功率(%)≥20(n=8)2512625.010～<20(n=21)128181338.15～<10(n=30)2451121840.0<5(n=25)214022388.0<1.5(n=14)140013192.9

异位妊娠又称为宫外孕，是受精卵着床在子宫外其他部位的妊娠，输卵管妊娠发生率最高[10]。虽然部分异位妊娠伴流产或破裂时存在剧烈腹痛、肛门坠胀，及腹肌紧张、宫颈举痛等典型阳性体征，但异位妊娠未流产和破裂患者，则缺乏上述典型临床症状及表现，极易误诊为未形成宫内孕囊的早早孕、早期宫内妊娠流产，延误患者早期治疗，加重病情。且异位妊娠未破裂患者存在较高的破裂及腹腔内出血风险，可致患者晕厥、休克、甚至死亡。因此，针对未破裂及未流产的异位妊娠患者进行早期积极诊断治疗具有极其重要的意义和价值[11,12]。

 

表3 治疗前β-HCG与血流信号间的相关性 例

  

β-HCG(U/L)血流信号(级)01234<2000(n=61) 18227862000～<5000(n=13)621135000～<10000(n=12)02145≥10000(n=12) 01137

但是国内外相关文献报道，药物保守治疗前血清β-HCG的水平高低是治疗成功的一个重要指标。杜成杰等[25]研究发现以血清β-HCG值达8 000 U/L为界值，需高度警惕异位妊娠极易发生妊娠破裂，极高血清β-HCG值易发生异位妊娠破裂，统计可能引起妊娠破裂的敏感性和特异性分别达到了91.7%、23.5%。因此被应视为有妊娠破裂高风险的患者首选手术治疗，防止病情延误导致妊娠破裂，生命安全第一位。Gamzu等[26]对50例异位妊娠患者行甲氨蝶呤保守治疗，单次肌内注射甲氨蝶呤，β-HCG水平<2 000 U/L者，治疗成功率高达97%，>2 000 U/L者成功率降至74%。大多数中国学者认为异位妊娠治疗前血β-HCG值<5 000 U/L，异位妊娠包块直径<5 cm，且没有明显的腹部疼痛等症状，可作为保守治疗的重要指标[27-29]。β-HCG值越低保守治疗的成功率越高，β-HCG值低于2 000 U/L者，成功率为86.9%; β-HCG值介于2 000～5 000 U/L者，成功率69.2%；>5 000 U/L者，未见单次治疗成功病例 (P<0.05)。建议β-HCG值>5 000 U/L或<2 000 U/L是保守治疗两级分界线，β-HCG值越低越安全，越高越危险，这与一些文献的结果相一致。

3 讨论

2.3 治疗前β-HCG与彩超血流信号各级间的相关性 β-HCG水平与血流信号各级正相关(P<0.05)。见表3。

1.5 统计学分析 应用SPSS 20.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

 

表4 治疗前β-HCG水平及治疗后第 4、7 天β-HCG值曲线变化幅度

  

曲线类型β-hCG值变化幅度(%)*第4天第7天持续下降型(n=52)-91～-4-98～-27骤升骤降型(n=12)+2～+67-62～-17持续上升型(n=11)+16～+85+15～+230骤升缓降型(n=23)+4～+313-10～+194

注：* -：下降， +：上升

血清β-HCG作为一种典型的糖蛋白，是临床诊断治疗异位妊娠的敏感、重要实验室指标[13,14]，故积极监测血清β-HCG是诊断治疗异位妊娠灵敏指标。但在孕周不同检测时间内血清β-HCG存在较大的差异，需开展连续检测，并密切观察血清β-HCG水平变化，从而帮助临床诊断治疗[15]。研究发现,血清β-HCG值大小与胎盘合体细胞滋养层细胞的活性和数量密切相关，其水平反应了胎盘合体细胞滋养层细胞的数量和活性[16-18]。通常血液中β-HCG水平表达一定量时，我们认为胎盘合体滋养层细胞开始活动。正常妊娠排卵后数天就可以检测出β-HCG具体数值，血β-HCG浓度与孕龄呈正相关递增，胎盘合体细胞数量逐渐增多，维持妊娠黄体功能[19-22]。而异位妊娠时，由于输卵管内部环境差，胎盘合体细胞滋养层细胞供血不足，发育不良，HCG数值明显降低，倍增时间延长至7 d。然而在临床正常妊娠与异位妊娠症状极其相似，β-HCG没有明确严格的数值区分范围。这就要求我们需要连续检测β-HCG数值。一般我们认为B超示宫内无妊娠，连续数次β-HCG值<2 000 U/ml，应高度怀疑异位妊娠。有时我们遇到异位妊娠孕妇连续检测β-HCG数值都>2 000 U/ml，考虑胎盘合体细胞滋养层细胞数量和活性正常，妊娠绒毛生长良好，β-HCG值持续增长，可能与正常妊娠与明显区别，这要求我们需联合其他血清检测如孕酮以及超声检查综合判断，结合临床症状表现观察，提高诊断率，减少误诊误治。

保守治疗后β-HCG值检测得不断变化，被认为是检测保守治疗成功与否的最重要指标之一，通常药物保守治疗有效[23]，β-HCG值会在第4天明显上升，其比列可达到85%，而第7天发现97%患者呈下降趋势，其特殊变化呈规律可言。Natale等[17]研究发现50例异位妊娠患者肌内注射甲氨蝶呤，保守治疗后β-HCG呈曲线变化，大致分为三种类型：持续上升、持续下降和先升后降型。有60%患者β-HCG曲线急剧下降，22%曲线第7天开始呈逐渐上升趋势，剩下部分在第3天明显上升，但第7天开始下降。并且先升后降型第3天上升幅度较持续上升型上升显著，在第7天后急剧下降[24]。一般我们认为药物保守治疗患者β-HCG值第7天应低于治疗前的15%以上，视为治疗有效，否则应采取其他治疗方式，如手术等。而本研究中治疗患者β-HCG值呈4种曲线：持续下降型、骤升骤降型、持续上升型及骤升缓降型，并且β-HCG值第4天上升与第7天上升比例与文献记载不符。考虑治疗方法差异与患者治疗前β-HCG值水平不同有关，也可能与个人体质、药物浓度及敏感性、部位血供差异相关。治疗前高水平的β-HCG是第7天β-HCG值上升的主要因素，但也有治疗前β-HCG值很低，后来持续上升的患者。因此，药物保守治疗成功与否，高水平β-HCG值并不是治疗失败的惟一因素。

2.4 治疗中血β-HCG变化趋势 治疗过程中β-HCG值在第4天和第7天出现4种不同变化趋势的曲线，可分为：(1)持续下降型：在治疗第4、7天持续下降；(2)骤升骤降型：在治疗第4天上升，第7天下降大于治疗前15%；(3)持续上升型：治疗第4、7天持续上升；(4)骤升缓降型：在治疗第4天上升后第7天开始下降，但仍高于治疗前水平。见表4。

2.2 异位妊娠检测结果 保守治疗前孕酮与包块类型及治疗结局之间的相关性 不同孕酮水平单次治疗后成功百分比差异显著(P<0.05)，孕酮水平越低成功百分比越高。等级相关分析孕酮水平与包块类型呈正相关(r=0.423，P<0.05)。 见表2。

异位妊娠患者的异位滋养细胞未发育完全，β-HCG和其他激素量不足，或其绒毛未得到充分的营养支持导致发育不良；血清孕酮水平降低，可能与黄体功能不足有关；因此及时监测血清孕酮水平，临床应用价值高[30,31]。Fernandez等[32]研究发现孕酮的水平可预示药物治疗的成功与否，也就是说孕酮值的高低，可作为判断保守治疗成功与否的一项特异性指标。当检测到孕酮值>10 ng/ml，说明胚胎生长处于活跃状态，即孕酮水平越高，药物治疗越不易成功。当孕酮<5 ng/ml时，无论正常妊娠或异位妊娠，胚胎都处于低敏状态，无活力妊娠。如孕酮值为5～25 ng/ml，治疗成功与否，还需根据阴道超声结果以及治疗后连续监测β-HCG值预测结果。在异位妊娠治疗中，效果显著者孕酮值较治疗前明显降低，并且在治疗过程中孕酮值下降速度比β-HCG值快得多，当孕酮<1.5 ng/ml时，黄体功能不足，胚胎发育不良，无需药物或手术治疗。本研究及以前文献证实不能以孕酮>25 ng/ml作为鉴别正常妊娠与异位妊娠的标准，虽然治疗前超过90%的患者孕酮值<20 ng/ml，但也有孕酮值>20 ng/ml者，甚至>40 ng/ml以上者。本研究同样证实孕酮值与β-HCG值呈正相关(P<0.05)；孕酮值越高，治疗成功率越低，而且不同孕酮水平的结果差异有统计学意义(P<0.05)。这与之前讨论的β-HCG部分相似，高水平的β-HCG并不是导致高孕激素水平惟一的因素，虽然孕酮>5 ng/ml对应β-HCG值<6 786 U/L；孕酮>5 ng/ml时，β-HCG值可以达到10 000 U/L以上；但不同孕酮水平都有β-HCG值<500 U/L者，并且孕酮值<5 ng/ml者，87.5%治疗成功；孕酮值>10 ng/ml者37.5%治疗成功；但孕酮<1.5 ng/ml者，也有治疗失败的。同样高孕酮值也是一个高危因素，虽然血清β-HCG和孕酮水平在异位妊娠治疗中存在明显的负相关，但并非单个孕酮因素可准确预测治疗成功与否，单纯以此作为诊断依据极易误诊，故多需结合血清β-HCG值及影像学阴道超声检查综合判断。

2.1 血β-HCG、包块类型及治疗结局之间的关系 治疗后不同范围血β-HCG值，其成功率差异有统计学意义(χ2=56.18，P<0.05)，β-HCG值<2 000 U/L成功率最高，<5 000 U/L次之。附件包块分型：不均质包块型73例；内见孕囊型22例；心管搏动型3例；治疗后不同类型的包块成功率差异有统计学意义(χ2=32.37，P<0.05)，不均质包块成功率明显高于孕囊及心管搏动型。见表1。

阴道超声在诊断治疗异位妊娠方面具有重要应用价值。本研究主要经阴道超声检查异位妊娠包块类型，根据其形态不同分为不均质型、孕囊型及心管搏动型。结果显示不同类型包块的治疗成功率与β-HCG值呈正相关。异位妊娠包块呈孕囊者保守治疗成功率为18.2%，不均质型者成功率为79.5%，心管搏动者单次给药无成功者。在不均质包块的患者中β-HCG值<2 000 U/L占62.2%，而孕囊型患者β-HCG值大部分>5 000 U/L，心管搏动型者β-HCG值都在 15 000 U/L以上。结果还显示孕酮值与包块类型呈正相关，孕酮<10 ng/ml时，79.7%的患者包块类型为不均型，当孕酮值在10 ng/ml以上时，61.3%的患者包块类型为孕囊型和心管搏动型，因此，阴道超声检查妊娠包块为不均匀型，并且孕酮值<10 ng/ml时，比较准确反应是否异位妊娠，并且其保守治疗成功率相对较高。

Characteristics of Rossby wave packets in non-ENSO years and their possible impacts on severe precipitation

本研究发现治疗前β-HCG水平与血流信号各级正相关(P<0.05)。治疗前β-HCG值<2 000 U/L者中，65.6%附件包块彩超表现0～1级阴道超声；β-HCG值在2 000～5 000 U/L中，61.5%表现0～1级阴道超声；而β-HCG值在5 000～10 000 U/L中，75%表现3级以上阴道超声；β-HCG值大于10 000 U/L中，83.3%表现3级以上阴道超声(P<0.05)。因此，治疗前β-HCG值>5 000 U/L者，胎盘合体细胞滋养层细胞的数量多、活性强，血流信号反应强，故保守治疗成功率低；相反β-HCG 值<2 000 U/L者，胎盘合体细胞滋养层细胞的数量少、活性弱，血流信号反应较弱，保守治疗成功率较高。在我们的治疗过程中发现，效果显著者彩超血流信号、β-HCG值呈逐渐下降曲线；效果不理想者彩超信号等级多数不变或逐渐增强[33]。说明治疗前及治疗后异位妊娠包块血流信号分级强弱，与治疗结局存在着密切关系，对治疗成功与否有预测价值。

综上所述，血清β-HCG、孕酮水平及阴道彩色超声联合检查，三者之间存在一定相关性及治疗过程中存在特殊变化规律，希望能够为以后的异位妊娠保守治疗提供相关的参考价值。

（一）死亡损失 仔猪从出生至断奶死亡率20%左右，严重影响猪群的发展，造成经济损失重大。据报道，出生时死亡1头仔猪约损失63 kg饲料，10周龄死亡1头约损失110 kg饲料。一头母猪年提供的断奶仔猪头数越多，每头断奶仔猪应负担的饲料越少。因此，提高哺乳仔猪的成活率是降低成本、提高经济效益的重要措施。

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