反复呼吸道感染儿童血CRP、免疫球蛋白和T细胞亚群的相关研究

儿童反复呼吸道感染是指1年内反复上呼吸道感染5～7次以上或支气管炎、肺炎2～3次以上，发病率20%左右[1] 。3岁以下小儿发病率最高，随年龄增长发病率逐渐下降。反复呼吸道感染可引发心肌炎、自身免疫性疾病和脓毒血症[2]等一系列的并发症[3]。1岁以内的复发性呼吸道感染可对支气管肺泡、肺血管发育产生长期影响。症状反复发作，病程较长，对于小儿发育、躯体、情感、社会、学习造成明显影响，健康生存质量显著降低[4]，较大程度的增加了家庭和社会负担。呼吸道感染是儿童疾病和死亡的重要原因[5]，特别是下呼吸道感染是婴儿和儿童死亡的主要原因之一[6,7]。尽管上呼吸道感染主要由病毒引起，但呼吸道感染患者中的抗生素使用率达50%，极大的增加了医疗费用、细菌耐药风险和药物不良反应发生[5-8]。反复上呼吸道感染病因复杂，涉及遗传、营养、不合理使用抗生素、环境污染、家庭护理等多种原因。国外研究表明相当比例的具有复发感染的儿童伴有体液免疫系统缺陷[9-11]。体液免疫缺陷是复发性呼吸道病变的最常见原因之一，特异性抗体缺陷在复发性呼吸道感染中常见，但是常为一过性的，可在不给予针对性治疗情况下几年内自发缓解。患者是否存在免疫缺陷与预后密切相关，需要在患者中加以区分[5]。研究表明，除了体液免疫外，T淋巴细胞免疫功能在反复呼吸道感染患儿中也存在异常[12,13]，其他研究则显示了不一致的结果[14]，认为应当避免不必要的免疫调节剂。为了明确本地区反复呼吸道感染患儿是否存在异常，对临床治疗和预后判断提供参考，本研究对本院就诊的反复呼吸道感染儿童免疫指标进行了检测，并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2013年12月至2016年11月我院收治的150例反复呼吸道感染患儿作为观察组，同时进行查体的150例健康儿童作为对照组。观察组中，男81例，女69例；年龄1～13岁，平均年龄(4.5±1.8)岁。对照组中，男78例，女72例；年龄1～13岁，平均年龄(4.6±1.6)岁。2组患者性别比、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断与排除标准

1.2.1 诊断标准：儿童反复呼吸道感染诊断参照中华医学会儿科分会呼吸学组2007年12月修订《反复呼吸道感染临床概念和处理原则》中诊断标准[1]：反复呼吸道感染指1年以内发生上、下呼吸道感染的次数频繁，超出正常范围。反复呼吸道感染可分为反复上呼吸道感染和反复下呼吸道感染，后者又可分为反复气管支气管炎和反复肺炎。见表1。

 

表1 参照反复呼吸道感染临床诊断标准 次

  

年龄(岁)反复上呼吸道感染反复气管-支气管炎反复肺炎0～27323～56226～14522

注：①上呼吸道感染2次之间间隔7 d；②上呼吸道感染次数不够时，可加下呼吸道感染次数，但反之不可；③确诊次数须连续观察1年;④反复肺炎指1年内反复患肺炎≥2次，肺炎须由肺部体征和影像学证实，2次肺炎诊断期间肺炎体征和影像学改变应完全消失

1.2.2 排除标准：近三个月内使用任何免疫调节剂。同时排除先天性肺、气管及心脏畸形、胃食管返流、贫血、佝偻病、肿瘤、支气管异物、先天性喘鸣、结核感染、咳嗽变异性哮喘等疾病。

反复呼吸道感染是儿科临床常见问题，是一组反复发作的呼吸道疾病的总称，流行病学研究认为其与遗传、护理不当、入托幼机构起始阶段、缺乏锻炼、环境污染、微量元素缺乏、鼻咽部慢性病变有关[15]。如前所述，反复呼吸道感染可以影响儿童发育、导致慢性疾病、引起抗生素耐药、明显的社会经济负担[16]。如何有效预防治疗反复呼吸道感染，需要明确其潜在的病因，具有重要的临床、社会及经济意义。研究表明90%的反复呼吸道感染患儿可明确潜在致病因素[17,18]，在这些患儿中免疫功能异常具有相当高的比例。国内外各个研究结果对于免疫功能异常在反复呼吸道感染中发挥作用的大小并不一致。本研究发现，反复呼吸道感染患儿血清免疫球蛋白IgM、IgG、IgA水平均低于健康对照组，与吴红侠等[19,20]研究结果基本一致。本研究中发现患儿中IgG2、IgG4亚型免疫球蛋白低于正常儿童，这与朱晓萍等[21]发现IgG亚型缺陷在RRTI患儿中具有较高检出率，接近50%，并且以IgG2、 IgG4 缺陷为主的报道一致，但是其研究中总IgG、IgA血清水平与健康患儿差异无统计学意义(P>0.05)。各个研究中的IgG、IgM、IgA是否与健康患儿存在差异结果并不一致，可能是由于一些研究中样本量较小，仅能反应部分类型免疫球蛋白水平的缺陷，而不足以全面反映反复呼吸道感染患儿的构成人群的全部类型免疫球蛋白水平与正常人群的差异所致。增大样本量至足够大时进行分析可能体现出2组人群全部类型免疫球蛋白的差异。另外，结论的不一致也可能是因为不同地区患儿中免疫球蛋白缺陷或异常类型不同。因此尚需进一步大样本、多地区的研究以全面了解反复呼吸道感染患儿的免疫功能异常类型。

1.3.1 标本采集：2组儿童均空腹8 h以上，抽取静脉血。

换上那件白色连衣裙，他们依偎在河畔，情同恋人。晚风吹过来，河水在心中荡漾。趁着夜色，他把紫云搂入怀中。月亮躲进云层，夜更迷人。

1.3.2 全血C-反应蛋白(CRP)检测：采用方法：急性时相反应特定蛋白测定比浊法。仪器型号：Nephstar Plus 。试剂：全程全血CRP(hsCRP+常规CRP)抗血清、全程全血CRP(hsCRP+常规CRP)缓冲液、全程全血CRP(hsCRP+常规CRP)质控、全程全血CRP(hsCRP+常规CRP)磁卡。厂商：深圳市国赛生物技术有限公司。

研究方法采用计量学方法、数据挖掘方法；研究工具采用Python、Excel等数据处理分析工具对专利申请公开时间、公开国家、公开机构、技术分类号等字段进行提取和统计；研究角度从专利时间分布、专利空间分布、专利内容分布这三大方面全面揭示了全球自动驾驶技术的发展趋势、技术公开国家、技术来源国家、技术研发机构、技术研究方向、研究热点等情况，期望为自动驾驶技术的发展提供数据支持和决策参考。

1.3.3 血清标本免疫球蛋白检测：分离血清，应用免疫比浊检测法对血清标本对免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平进行检测，仪器型号：贝克曼Immage800特定蛋白分析仪 。试剂：贝克曼液体双试剂。厂商：贝克曼库尔特试验系统有限公司。

1.3.4 T 细胞亚群检测：取EDTA抗凝血2 ml，对淋巴细胞进行分离，设备名称：Navios Flow cytoweter 厂商：Beckman CoulterInc 方法：采用流式细胞仪法，试剂：淋巴细胞检测试剂盒。测定T淋巴细胞亚群。(CD3 T 细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞百分比)。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 2组儿童血CRP水平比较 观察组的血 CRP 水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

2 结果

腐殖酸具有刺激作物根系生长和对养分吸收的能力，能够改良土壤理化性状、培肥地力、提高土壤保肥、保水能力；腐殖酸螯合肥不仅含有氮、磷、钾大量元素，也含有作物所需的中微量元素，能给作物均衡供肥。试验结果表明：施用北京澳佳生态农业股份有限公司生产的腐殖酸螯合肥不仅能增加横径、纵径和单果重，也能提高可溶性固形物的含量；既能节约成本，又能提高产量，增加收入。

2.2 2组不同类型血清免疫球蛋白及IgG亚型水平比较 观察组血清IgA 平均水平明显低于对照组(P<0.05)；观察组血清IgG水平均低于对照组(P<0.05)；观察组血清IgM水平均低于对照组(P<0.05)。观察组血清IgG2、IgG4亚型免疫球蛋白血清浓度低于对照组(P<0.05)，而IgG1、IgG3亚型免疫球蛋白则差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、3，图1。

本研究结果表明，反复呼吸道感染患儿的免疫球蛋白水平较健康正常儿童降低，这可能是此类儿童反复发生呼吸道感染的潜在病因。体液免疫在机体感染防御中发挥了重要的作用，免疫球蛋白是体液免疫的主要作用成分之一。其中，IgG构成了全部血清免疫球蛋白的70%～80%，是免疫球蛋白的最主要成分，在机体防御细胞外感染的免疫中发挥主要作用[22]。IgG能够中和外毒素，对吞噬细胞的吞噬作用起到调节作用。IgG分为4个亚型——IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，其中IgG3在呼吸道病毒感染防御中发挥关键作用；IgG1、IgG3缺陷易发生病毒感染或链球菌、金黄色葡萄球菌感染；抗荚膜细菌的抗体主要由IgG2亚型构成[23]，IgG2缺陷将导致机体对于产荚膜细菌的防御缺陷；IgG4主要参与呼吸道感染的防御[22]；IgG2、IgG4缺陷易发生流感杆菌、肺炎球菌等感染。在出生后到1岁前，血IgG2水平较低，随着年龄增长，逐渐升高[23]。 IgA分为分泌型和血清型，分泌性IgA以二聚体形式分泌，是呼吸道和消化道腔内主要的免疫球蛋白，在黏膜免疫中发挥着重要作用。广泛分布于呼吸道黏膜，是防御病原体入侵的第一道防线，对吞噬病毒和细菌发挥调节作用，具有中和病毒作用，IgA水平降低时，免疫细胞处于“免疫疲惫状态”，易发生反复感染治疗。IgA缺陷患者常发生复发性呼吸道感染，部分可发展为复发性下呼吸道感染或支气管扩张[23]。IgM是初始免疫应答的主要免疫球蛋白，在感染的早期产生。IgM缺陷的婴儿可发生严重的脑膜炎、肺炎及革兰氏阴性细菌性脓毒症，低IgM患者较IgM正常水平患者临床预后差。另有研究表明，婴幼儿免疫功能发育不完善，免疫球蛋白分泌功能较低，可出现生理性原因导致的一过性低免疫球蛋白血症，婴幼儿一过性低免疫球蛋白血症常发生复发性上呼吸道感染，但2岁时，约2/3儿童可以达到正常水平，部分患儿可能会持续到5岁[23],在免疫功能恢复正常后复发性上呼吸道感染明显减少，这支持了本研究的结果。

 

表2 2组儿童血清CRP和免疫球蛋白水平

  

项目对照组观察组t值P值 CRP(mg/L)11.67±5.4721.88±6.62-14.56140.0000IgG(g/L)10.93±3.067.21±3.389.99270.0000IgM(g/L)2.03±0.801.81±0.742.47250.0140IgA(g/L)2.95±1.161.68±1.03-10.02670.0000

 

表3 2组血清IgG亚型水平比较

  

项目对照组观察组t值P值IgG15.94±0.836.00±0.91-0.59660.5512IgG22.03±0.682.54±0.59-6.9381<0.0001IgG30.82±0.160.83±0.23-0.43710.6624IgG40.17±0.060.25±0.06-11.547<0.0001

  

图1 2组儿童血清免疫球蛋白浓度

2.3 2组T淋巴细胞亚群比较 观察组CD3、CD4 T细胞明显低于对照组(P<0.05)，而CD8 T细胞明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

 

表4 2组儿童T淋巴细胞亚群比较

  

项目对照组观察组t值P值CD361.21±1.6067.32±1.84-30.6894<0.0001CD426.30±1.5240.35±1.53-79.7875<0.0001CD826.82±1.4121.82±1.3631.2594<0.0001

3 讨论

1.3 方法

推进人民生活高质量，重点和难点是提高低收入群众“两不愁三保障”水平，特别是改善低收入群众居住条件。我们坚持把农村新型社区建设作为乡村振兴的标志性工程，提升政治站位，加大推进力度，全力突破农村新型社区建设，以改善低收入群众居住条件来提升脱贫质量。

导致患儿免疫功能降低的原因是多种多样的，既包括原发性的免疫缺陷性疾病，也有各种原因所导致的继发免疫功能下降。虽然反复呼吸道感染患而免疫功能低于健康儿童，并不能认为一定具有免疫缺陷性疾病，因为儿童免疫系统发育不成熟，存在个体差异，随着年龄增长，免疫系统将逐渐发育成熟，如IgM在3～6岁时才能达到成人水平，而血清IgA需一直到青春后期才能达到正常成人水平。另外还有很多原因可以影响血清免疫球蛋白水平。营养不良[26]引起锌、铁、维生素等[27]缺乏并进一步影响免疫功能，如锌参与核酸和蛋白质合成，刺激淋巴细胞分裂与再生，对机体免疫功能产生重要影响，锌缺乏可导致辅助性T细胞缺陷、B细胞凋亡加速，影响免疫球蛋白产生。因此，对于反复呼吸道感染患儿，除了积极治疗感染外，更应注意纠正导致感染反复发生的免疫因素和病因，注重患儿营养和体育锻炼[28]，同时可考虑应用一些增强免疫功能药物，如匹多莫德、胸腺肽、分泌性IgA[29,30]等，另外给予细菌裂解物[31]或针对性的疫苗免疫[32]可有效的改善患者的免疫状况，升高患儿免疫球蛋白水平，从而预防反复呼吸道感染的发生。

本研究中还发现，患儿血CD3、CD4 T淋巴细胞水平低于正常儿童，这与既往的大多数研究结果[24,25]是一致的，这些研究还按照年龄分组进行了分层分析，表明了同样的结果，说明在反复呼吸道感染患儿中，可能同时存在体液和细胞的免疫功能异常 细胞是具有免疫活性的T细胞，可通过直接作用及分泌大量细胞因子促进T、B 淋巴细胞分化增殖、辅助B 细胞产生抗体，在感染防御的体液和细胞免疫中均发挥了重要作用 细胞数量减少可能导致B淋巴细胞抗体产生不足和免疫球蛋白转换不良，引起免疫功能低下，这从免疫机制上进一步解释了本研究的结果。

另外，带教内容的丰富多样也利于实习生综合素质的提高，学习过程中，加强细致工作流程、护理制度学习及职业道德感建设，采取实习生为主体的模式及思想，可有效开拓其视野，增强自信心[10-13]。通过不同科室实习，实习生可掌握各个科室工作性质，对教学过程有一定了解，引导其主动参与教学过程，并通过反馈不断调整，保证带教方法多样性，利于调动实习生主动性及积极性，进一步提高学习效率及效果。

本研究为横断面研究，并未针对造成免疫球蛋白水平降低的原因及其与疾病的因果关系进行探讨，是反复呼吸道感染导致患者营养等异常引起免疫球蛋白水平降低，还是后者是前者的潜在病因，也未跟踪患者免疫功能是否伴随疾病状态而改变。在原发性免疫缺陷性疾病或特定抗体缺陷疾病中，采用补充免疫球蛋白或疫苗方法提高免疫球蛋白水平，改善特定抗体缺陷患儿的免疫缺陷，被多个研究证实可明显减少呼吸道感染的发病率与住院率，这从临床上证实了免疫因素在反复呼吸道感染中具有重要的作用。但因为不同种类免疫功能低下所需治疗措施并不一样，因而在临床实践中对于伴有反复上呼吸道感染的患儿的免疫功能异常应予以足够重视，注意区分原发性免疫缺陷性疾病和继发的免疫功能异常。在反复呼吸道感染的患儿中，特别是一些具有特定免疫缺陷性疾病[33,34]相关临床特点如同时患有变态反应如过敏性鼻炎、自身免疫性疾病、反复发生重症感染时及呼吸系统外的系统性感染时，应考虑存在原发性免疫缺陷性疾病，进一步深入检查，确诊后给予补充免疫球蛋白或其他特定的治疗措施，改善预后。此外，有研究者认为，大部分反复呼吸道感染的患儿并不存在免疫缺陷性疾病和其他潜在严重疾病，即使部分患者可能存在特定免疫功能检测的异常，这可能是免疫功能未完全发育成熟或其他特定事件(如过度疲劳、应激或感染)造成的一过性免疫下降，这种免疫功能异常在儿童中通常会自行恢复，但是也可能演变为严重的免疫缺陷性疾病，需要进一步的研究明确此类患者的特点。

CRP是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，具有5个相同的亚单位，以非共价键结合为环状五聚体。检测CRP 水平，结合临床症状及血常规等其他指标对区别细菌性急性呼吸道感染与病毒性急性呼吸道感染具有重要价值，另外CRP 还可以用于监测患儿对治疗的反应，避免抗感染药物疗程过长或过短引发细菌耐药或感染复发[32]。本研究中发现患儿CRP水平较正常儿童明显升高，提示其具有相当比例的细菌感染。既往研究显示，反复呼吸道感染患者感染细菌以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎链球菌常见，且耐药比例较高[35-37]。应对反复呼吸道感染患儿进行CRP、降钙素原等检查，结合临床、微生物学检验结果，及时发现患儿细菌感染并进行针对性的抗菌治疗，避免对单纯病毒感染患儿进行不必要的抗生素治疗，从而改善预后、预防细菌耐药、减少药物相关不良反应。

3)对疫苗中没有失效的信息，求Ln的并集与交集(i取值不含信息已失效的位置)。如果集合L∪个体数少于k/2，表示优异种群对应位置信息有效；否则计算li=Li-L∩，最后求集合(li)中最大集合，记为lm，表示该位置信息有一定指导意义。

本研究未能对患者免疫功能异常的类型及原因做进一步的分析，包括各种原发性免疫缺陷与继发性免疫异常在患者中所占比例等，因而也不能对不同免疫状态下患儿对治疗的反应情况作出分析，这些有待于更大样本前瞻性研究予以明确。

综上所述，在反复呼吸道感染患儿中存在着一定程度的免疫功能异常或缺陷，应注意检测分析患儿免疫状态，发现并去除导致疾病的潜在病因，区分是否合并细菌感染，采用结合营养、护理、免疫调节、抗感染药物综合治疗，才能更好地预防和治疗疾病。

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