下颌髁突软骨生长发育相关信号通路的研究进展

下颌髁突软骨(mandibular condylar cartilage，MCC)作为颞下颌关节的重要生长区，它的成骨方式和生长板软骨一样都属于软骨内成骨，但两者在胚胎发生，组织结构和生长方式等方面又存在着很多不同，调控两者生长发育的信号通路也存在差异。临床上髁突软骨也常被称为继发性软骨。不同于原发性软骨，MCC的增殖层细胞表现出了双重潜能，当处于低氧条件下或受到机械力刺激时MCC分化成软骨，而在缺失刺激条件时软骨则会萎缩或发生向骨组织的转变，有研究证实这种双向潜能与MCC同时受Sox9(软骨发育相关)和Runx2(骨发育相关)两种基因调控有关[1]。但MCC生长发育的基因调控十分复杂，国际上对其研究也尚处于初步阶段，近十几年才逐渐有文献深入报道MCC生长发育调控的相关基因及信号通路，本文对调控MCC生长发育信号通路的研究进展作一综述。

1　髁突软骨的组织结构

MCC是覆盖于下颌骨髁突表面的纤维性软骨，从表层至深层表现出明显的分层结构，常根据细胞形态将其分为4层，即纤维层、增殖细胞层、软骨细胞层和肥大细胞层[2]。纤维层主要由致密的胶原和弹力纤维束和少量扁平细胞构成，能显著减少髁突在压力下的变形程度以及滑动时的表面摩擦力[3]。增殖层位于纤维组织层下方，该层细胞体积较小且具有多向分化潜能。增殖层下方的软骨细胞层的细胞体积随深度逐渐增大，胞外基质增多，胶原、蛋白聚糖、糖胺聚糖含量在此层到达高峰[4]。最深层的肥大细胞层中的细胞体积则增大明显，胞质内出现空泡，周围胞外基质可观察到X型胶原，同时出现基质的钙化[5]。增殖层细胞在相关的生长因子和信号分子的调控下，向深层迁移并逐渐分化成为软骨细胞和肥大细胞。肥大细胞是软骨分化的终末阶段，同时也是软骨内骨化的基础，其通常被认为会最终走向凋亡，但有些学者认为部分的肥大细胞会存活并转化为成骨细胞[6]。

2　MCC生长发育的Ihh/PTHrP信号通路

在生长板软骨中，前肥大软骨细胞分泌的印度豪猪蛋白(indianhedgehog，Ihh)与受体结合，刺激靠近关节表面的软骨细胞分泌甲状旁腺相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)，二者形成负反馈环路调节软骨细胞的增殖和分化。当PTHrP进入增殖细胞层后，能够促进软骨细胞增殖而减少软骨细胞向肥大软骨细胞的分化，并抑制前肥大软骨细胞分泌Ihh。而距关节表面较远的软骨细胞无法受到PTHrP调节而进一步分化成前肥大软骨细胞，此时该细胞开始表达Ihh，形成对软骨细胞增殖的反馈调节。此环路被发现在髁突软骨生长和代谢中同样发挥了重要作用[7]。Ihh基因敲除胚胎小鼠的下颌出现了严重缩短，髁突软骨的生长、软骨细胞的增殖、PTHrP基因的表达均受到抑制[8]。连续观察Ihh基因敲除小鼠出生后的4、7、14和56天的髁突软骨，观察到明显的髁突软骨结构混乱，纤维层和软骨细胞层明显变薄，提示Ihh对出生后髁突软骨的发育也十分重要[7]。Tsutsui等[9]通过外源性激活PTHrP受体，观察到小鼠在出生后不正常的髁突发育，此时的髁突软骨主要由不成熟的软骨细胞以及成纤维细胞构成，而肥大软骨细胞很少见。并且，一些信号蛋白例如硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparansultate proteoglycans，HS-PGs)可对Ihh/PTHrP信号通路进行间接调控。HS-PGs是广泛分布于细胞及细胞外基质中的一种蛋白多糖，作为受体能够参与细胞增殖、细胞粘附等多种细胞进程。催化HS-PGs磷酸化的关键酶ndst1基因敲除的小鼠在胚胎18.5天发现髁突软骨全层增厚，且Ihh的受体ptch的活动增强，认为HS-PGs对Ihh信号在MCC内的活动产生一定影响[10]。

近两年来，有学者研究发现Ihh/PTHrP信号通路在MCC中还可能作为力的传导介质发挥作用。通过限制胚胎期小鼠的下颌运动发现其髁突软骨量明显减少且软骨细胞增殖受限，同时Ihh，PTHrP及它们的受体在增殖层和软骨层的表达量也明显减少，而对出生后四周的小鼠髁突加载适当的力则会促使髁突的体积增大，软骨层增厚，软骨细胞增殖明显，Ihh的表达量也明显增加，因此推测Ihh及PTHrP相关基因很可能是机械力敏感基因[11-12]。另外有学者也发现在较低的咀嚼负荷作用下，Ihh/PThrP通路表达降低同时出现了软骨发育受阻碍，提示适当的咀嚼负荷能够通过Ihh/PThrP通路影响髁突的正常发育[13]。总之，Ihh/PTHrP信号通路在生长板软骨和髁突软骨的生长发育过程中均发挥着重要作用，而此信号通路在两者的具体作用形式又不尽相同。

思想政治工作作为推动企业员工素质提升的重要措施，采取不同工作方法所取得效果也将存在差异。因此，需重视开展思想政治工作所采取的方法，才能有效发挥出思想政治工作所具有的作用。从目前实际情况来看，工作方法存在不同程度的单一化，受到传统思想观念长期作用，造成现阶段国有企业在开展思想政治工作过程中依旧以灌输式说教为主，对忽视员工学习与思考权利，同时思想政治工作在内容上存在针对性差、说服力不足的情况，导致思想政治的效用并不明显，与国有企业新时期发展需求不相吻合。

3　MCC生长发育的转录生长因子信号通路

转录生长因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)主要通过与受体结合并激活下游的Smad信号通路发挥生物学功能，参与生长板软骨细胞的增殖、分化和凋亡等生理过程[14]。将胚胎期小鼠体内TGF-β的重要受体TGF-βRII失活后发现，小鼠的髁突软骨量明显减少且肥大层缺失，髁突发育明显滞后。虽然髁突没有完全消失，但是退化得仅剩下小部分软骨质[15]。后续研究[16]表明该组小鼠Sox9基因的表达受到了抑制，而Runx2基因及一个对骨分化重要的转录因子dlx5表达增强。该学者认为TGF-β通过调节Sox9的表达进而影响髁突软骨细胞的分化速度，而同时TGF-β会通过smad3基因抑制Runx2在骨祖细胞中的表达，进而抑制其成骨。Anthwal取出胚胎期小鼠一半的下颌骨进行体外培养，并抑制下游的TGF-βRII的表达，结果发现继发性软骨完全缺失[17]。在小鼠体内敲除Smad3基因后，观察到了髁突表面结构混乱，全层软骨厚度降低，原本丰富的软骨基质蛋白含量也明显降低，TGF-βRII表达明显下调，表明TGF-β/Smad信号通路在髁突软骨发育中也发挥着重要作用。研究[18]还发现TGF-β/Smad信号通路包括了丰富的转录因子的活动，其中鞘氨醇磷酸盐(sphingosine1-phosphate，S1P)及S1P受体旁路被认为参与此信号通路并发挥重要作用，在Smad3基因敲除小鼠体内观察到了S1P受体活动的减弱，随后加入TGF-β后S1P受体活动又再次被增强。最新研究发现增加TGF-β1信号表达和活动会对成熟颞下颌髁突软骨产生有害作用，在软骨退化早期的OA小鼠模型中TGF-β1蛋白表达增多，而条件性失活受体TGF-βRII能够明显减弱髁突软骨的变性。可能的解释是蛋白多糖的过度生产破坏了成熟软骨的内稳态，所以在成熟的TMJ中适当抑制TGF-β1信号活动能够起到保护髁突软骨的作用[19]。因此，在下颌髁突软骨生长发育中，TGF-β对继发性软骨的发育和维护十分重要，而在生长发育期和成熟期的髁突软骨中发挥的作用又有所不同。

综上所述，髁突软骨的发育过程为多基因多信号通路调节下的复杂过程，调节髁突软骨和生长板软骨生长发育的信号通路既有共性又各有其独特性，如Ihh/PTHrP信号通路对髁突软骨的作用与髁突受力有关，TGF-β对生长发育期和成熟期髁突软骨的作用也有所不同等。对调节软骨细胞增殖和分化的信号通路和基因的探索有助于我们进一步了解髁突软骨的生长机制、病理和修复过程，为基础和临床研究提供一定参考，为髁突软骨损伤的修复提供新思路和方向。虽然对于髁突发育基因和信号通路的研究尚不成熟，但相信不久的将来对髁突生长发育调节机制的了解会更加深入明了。

4　MCC生长发育的成纤维细胞生长因子信号通路

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGFs)含有fgfr1-4四种受体，参与调节软骨生长和内源性软骨骨化等多种细胞进程。Purcell等[20]在髁突软骨的各细胞层中发现了fgfr1-3三种受体不同程度的表达。研究发现fgfr3基因敲入的小鼠受体与配体的亲和力显著增强，髁突软骨的结构和生长发生了一系列变化，整个髁突的尺寸减小，髁突软骨层厚度降低，而且软骨层下的骨小梁数量也减少，进一步研究发现Sox9和Col10基因的表达量也明显降低[21]。在小鼠体内植入fgfr3的配体后发现软骨的增殖量减少，并且Ihh的受体Ptch以及其他Ihh反馈系统的组分发生下调，提示fgfr3和Ihh在髁突软骨细胞的增殖和成熟中发挥相反的作用。另外，还发现快速发育生长因子Sprouty基因中的spry1、spry2信号蛋白可能会影响FGF信号的细胞内信号受体。在spry1、spry2双敲除小鼠中髁突虽然表现出正常的组织学结构，但是同对照组小鼠的髁突相比，长度缩短一半，宽度减少25%[20]。因此，FGFs信号通路也参与了髁突软骨的生长调控，FGFs通过与受体fgfr3结合从而抑制髁突软骨细胞的增殖及软骨内骨化，和fgfr3相比，虽然fgfr1、2在髁突中也有表达，但针对其研究较少，在髁突中所发挥的作用也尚未明确。

5　MCC生长发育的Notch信号通路

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6　MCC生长发育的Wnt/β-catenin信号通路

在经典Wnt/β-catenin信号通路中，Wnts信号蛋白通过结合到细胞表面蛋白受体Frizzled和共受体LRP5/6，导致β-catenin聚集并向核内转移，进而激活Wnt下游靶基因[27]。多项研究证明Wnt/β-catenin通路参与调控生长板软骨细胞的增殖和分化，敲除β-catenin的软骨，肥大分化和成熟过程都受到了抑制，IGF-1或PI3K/Akt信号通路可激活Wnt/β-catenin信号通路使其发挥对软骨肥大分化的调节作用[28]。Wnt/β-catenin信号通路则通过激活下游的Runx2基因进而促进Collagen X的表达，另有报道Wnt/β-catenin通路也抑制了PTHrP信号通路，从而调节软骨肥大分化[29-30]。近年来也有证据表明Wnt信号通路参与了髁突软骨的生长发育过程。在髁突软骨的形成过程中以及软骨的各层当中均检测到了Wnt家族成员，在E16.5小鼠的髁突软骨中开始检测到β-catenin和Axin2蛋白的表达，且β-catenin在增殖层和矿化层中高表达，在前肥大层和肥大层中低表达，而Axin2和Lef-1在不同层中表达均有差异[31]。通过抑制转基因小鼠体内的β-catenin信号蛋白，发现MCC出现了严重发育不全[32]。另外转录因子Twist1在MCC的增殖层中大量表达，而β-catenin信号蛋白可以直接激活细胞中的Twist1，进而抑制Sox9的基因表达，最终抑制髁突的软骨化[33]。以上结果说明Wnt/β-catenin信号通路通过调控MCC的增殖和分化，从而参与维护了髁突软骨的生长发育。

7　MCC生长发育的PI3K/Akt信号通路

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3.在学生“体验”肤浅时诱导。《语文课程标准》多次提出“感悟”、“领悟”、“体验”。在语文教学中，要让学生以文本为载体，引发学生品味文本所蕴含的思想感情，从而获得对文本内涵的深刻理解体验。可是，这种体验在学生阅读实践时往往难以实现。这时候，教师要从语言“品味”的角度诱导，让学生用“心”去感受体验。

8　小结与展望

我们的做法是：要求每组学生在上交阅读笔记的同时，在附录中注明每个成员的贡献，并进行排序，教师则根据文献的难度和完成情况给每组一个评定分数。然后依据每组内部的排序，给每个学生赋予不同的权重，最终得到每个学生的成绩：

镇长再次见到牛皮糖，是一个月以后，在镇上的卫生院门口。牛皮糖端着一碗汤米粉蹲在院门口的桂花树下稀溜溜的喝，鼻涕流下来都顾不上擦。牛皮爹吃早餐？镇长主动的先打招呼。

[参　考　文　献]

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不足八年的梁益生活，被陆游在不同时空或称作九年或称十年，他在有意无意增加其时间跨度；故乡与异乡、东州与西州的空间距离，也被陆游在不同的时空从六千里、七千里、八千里增至万里。不同时空下的时空增减，反映着陆游不同对梁益生活的不同情绪。

Notch信号通路在许多组织中作为介质参与细胞进程，它通过受体与配体的结合、Notch受体的酶切活化等生物过程，最终调控靶基因的表达，从而在细胞增殖、分化和凋亡中发挥重要的调控作用[22]。目前已证实，Notch信号参与并调控关节软骨的发育、软骨细胞增殖分化。在软骨形成的过程中，Notch信号通路在软骨细胞分化的各阶段中发挥不同的作用。在早期促进软骨细胞的分化和增殖，在后期则抑制软骨细胞的继续分化并维持其前体状态[23]。Notch信号通路包含细胞内外两大重要部分。在Fringe蛋白的介导下，通路胞外部分和配体结合，在Y分泌酶(y-secretase)等酶的活化下，激活通路的胞内部分(Notch intracellular domain，NICD)，NICD接着转移到核内和核内转录因子cal结合从而激活下游的靶基因，目前报道最多的靶基因是HES1(hairy-enhancer of Split 1，HES1)[24]。虽然与Notch相关的研究基本都是针对关节软骨，但是有证据表明Notch信号在髁突软骨细胞中同样发挥了重要作用。Hinton等[25]利用基因探针检测小鼠髁突软骨增殖层细胞以及软骨细胞的基因表达，发现Notch基因优先在表层中的增殖层细胞表达。使用和Notch信号通路相关的84个基因作探针显示MCC的增殖层中富含许多Notch通路的相关基因，并且和深层软骨细胞相比有许多高表达基因，例如Notch1、Notch3和Notch4及其配体jagged1、2以及其他Notch配体下游信号因子meng、deltex等，其中Notch1在增殖层里表达最显著。DAPT是Y分泌酶抑制剂，在髁突软骨细胞培养基中加入DAPT后，Jagged1、Delta1等Notch通路相关信号因子表达降低，并且促进细胞增殖的信号因子Cyclin B1表达也降低，而Sox9表达增加，抑制通路后软骨细胞出现分化加速。在胚胎期小鼠的MCC中增加fgf-2浓度时Notch1表现上调，这些结果均说明了Notch信号通路参与调节了MCC的增殖和分化，且Notch还是FGF-2的下游靶基因之一[26]。

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广义重心坐标是重心坐标方法在多边形和多面体上的扩展，GBCs函数λk在某一点vk内满足以下4项性质[5，12]，

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马克思基于对“现实的人”的思考，通过对“现实的人”的本质的揭示，确立了关于人的解放的理论。“现实的人”是马克思人的解放理论的逻辑起点。我们只有通过厘清“现实的人”的科学内涵，才能从整体上把握马克思人的解放理论。

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他转向一面墙，上面挂着一些靶子。所谓的靶子就是一个正方形胶合板，上有三个红色圆圈，我们每个人都有各自的靶子。只见老四双脚分开站立，双手握枪，瞄准目标，然后射击。一声巨响震痛了我的耳朵，我伸长脖子去看靶子，子弹刚好穿过了中间圆圈的正中心。

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磷脂酰肌醇3激酶(phospha-tidylinositol 3-kinases，PI3K)家族是一类可特异性催化磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol，PI)及其衍生物磷酸化的激酶。蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)又称为Akt，是PI3K一个重要的下游信号分子，在蛋白质合成、细胞代谢、生长和增殖等细胞进程中发挥了关键作用[34]。此信号通路参与了生长板软骨细胞骨化、增殖和肥大化过程。PI3K/Akt信号通路促进软骨细胞增殖的同时阻止了软骨细胞的终末肥大化，并且在人的间充质干细胞软骨分化的过程中发现该信号通路也发挥了类似作用[35]。近年来，在髁突的软骨中也检测到了PI3K和Akt信号的表达，抑制PI3K/Akt信号通路后软骨细胞增殖能力降低，并导致了软骨细胞的肥大化进程加速[36]。Chen等[37]发现高压氧治疗能够通过激活PI3K/Akt信号通路从而减少炎症因子IL-1β(Interleukin-1β)介导的髁突软骨细胞凋亡，从侧面也证明了PI3K/Akt信号通路参与了髁突软骨细胞代谢。因此PI3K/Akt信号通路在髁突软骨中可能发挥了双向调节作用，既能够促进软骨细胞的增殖又能够抑制软骨细胞的肥大分化，是调节髁突软骨细胞增殖和分化的一个重要的信号通路，但是何种生长因子或激素通过此信号通路发挥作用目前尚不清楚。

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有个星期天领导决定提前一个小时下班，让大家休息一下。天色已是日落西山，大家坐着卡车，迎着寒风，一路颠簸，回到驻地。

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总而言之，对于小学数学课堂中开展合作学习这一策略，我认为对于提升学生的数学思维和学习数学的兴趣是一个很好的方法，这正是迎合了新课标标准所需要的教学方式。通过小组合作学习不仅提高了学生的学习成绩，还增进了老师与学生、学生与学生之间的关系。

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对2013—2016年全国亲子游网络关注度进行统计分析，如图1所示。自2013年以来，全国31个省市自治区对亲子游的日均网络关注度呈现快速增长态势；2015年亲子游网络关注度达到顶峰；2016年关注度趋势有所减缓，但总体处于上升态势，年均增长率为20.81%。

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郑西客运专线桥梁变形按照《高速铁路设计规范)》[9](TB 10621—2009)、《铁路桥涵设计基本规范》[10](TB 10002.1—2005)中要求进行控制，主要控制内容为：

在进行夹心层的保温材料选择上，当前使用的材料主要有矿棉苯板，或是一些岩棉进行充填完成。通过这种方式进行外保温复合墙体的布局，能够尽可能实现内外温差的缩减。通过夹心层的热传递，降低冷桥现象的发生概率，增强墙体的隔热效果。