EZH2在肿瘤发生发展中的作用及其抑制剂的研究进展

表观遗传学调控的失调，包括DNA的甲基化和组蛋白的甲基化，已经被认为是恶性肿瘤的一大特征[1]，而表观遗传调控因子——Zeste增强子同源物2(enhancer Zeste of homolog 2，EZH2)的改变也已经在多种类型恶性肿瘤细胞中被发现。EZH2是多梳蛋白抑制复合体2(polycomb repressive complex 2， PRC2)的催化亚基，能够通过对组蛋白3第27位赖氨酸的三甲基化(trimethylation of lysine 27 on histone H3，H3K27me3)，使得染色体结构凝集，从而实现对相关靶基因的转录抑制。EZH2最初作为一种癌基因进入研究者视野是在前列腺癌和乳腺癌中。在激素抵抗性及转移性前列腺癌以及有较低整体生存率的三阴性乳腺癌中，发现有EZH2高表达[2-4]。后续研究发现在多种恶性肿瘤中，包括头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等有EZH2的高表达，并与较差的预后相关[5]。而针对这一靶点的抗肿瘤药物的研究也得到了广泛的关注。

1　EZH2在肿瘤发生、发展过程中的功能

1.1　肿瘤发生

绝大多数的观点都支持肿瘤的发生是一个涉及到多因素、多步骤和多阶段的复杂过程，一系列的遗传学及表观遗传学改变都参与其中[6]，EZH2在肿瘤发生中的作用也得到了证实。Cao等[7]在76例口腔黏膜白斑病人中进行追踪随访发现，在高表达EZH2蛋白的口腔黏膜白斑病人中，有80%的病人在5年内发展成为口腔鳞状细胞癌，而在低表达EZH2的病人中，只有24%的病人在5年内能发展成鳞状细胞癌。进一步观察研究证实，敲减EZH2能够引起肿瘤细胞S期减少，周期相关蛋白Cyclin D1降低，肿瘤细胞的增殖能力、侵袭能力及克隆形成能力均明显减弱。证实EZH2是口腔黏膜白斑向鳞状细胞癌发展的危险因素。

1.2　化疗耐药

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的应用革新了慢性髓系白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)的治疗，然而白血病起始细胞(leukemic initiating cells，LICs)对TKI治疗的抵抗及其导致的TKI抵抗突变的出现，都对TKI在CML中的治疗效果提出了挑战。研究者发现，在LICs中存在EZH2的高表达，而EZH2高表达对CML细胞系的存活、克隆形成及细胞周期进展都是必要的。在小鼠CML模型中，用CRISPR-Cas9系统敲除小鼠EZH2基因后，抑制了CML的进展及LICs的存活，而联用EZH2的抑制剂后出现的明显的肿瘤杀伤效应，也为TKI抵抗的CML的治疗提供了新思路[8]。

EZH2是miR-26a的靶基因，相较于对多西他赛敏感的肺腺癌病人，在对多西他赛治疗抵抗的肺腺癌患者的肿瘤组织中miR-26a表达下调。体内和体外实验都证实，在多西他赛抵抗的肺腺癌细胞中过表达miR-26a后，肿瘤增殖减弱、凋亡增加、上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transformation， EMT)被逆转。拯救实验(rescue experiment)也证实，miR-26a的确是通过EZH2起到其抑癌效应的[9]。Gardner等[10]也发现在非小细胞肺癌中，EZH2抑制剂与顺铂的联合应用，在顺铂敏感细胞和顺铂不敏感细胞中均能提高顺铂的治疗效果。

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1.3　远处转移

鉴于EZH2在肿瘤发生发展的许多过程中都扮演了重要角色，EZH2作为肿瘤治疗靶标的意义不言而喻。近年来，EZH2抑制剂的开发也取得了许多新的进展。其中有一些EZH2的特异性抑制剂已经进入Ⅰ期～Ⅲ期临床试验阶段。

转录因子Sox4已被证实在乳腺上皮肿瘤细胞中，作为EMT的主要调控因子在乳腺癌的远处转移中扮演重要角色。而EZH2是Sox4在EMT过程中的一个关键靶基因，它能在肿瘤上皮细胞向间充质细胞转化时替代Sox4的作用，调控一系列EMT相关基因的表达。这些研究结果不仅为我们提供了一个EMT过程中转录调控和表观遗传调控相互作用的很好的例证，同时也提供了一个靶向EZH2干扰恶性肿瘤转移的新方向[12]。除上述肿瘤外，在前列腺癌、肝癌、恶性胶质瘤等恶性肿瘤中，都发现了EZH2的高表达与肿瘤转移倾向的相关性[13-15]。

1.4　肿瘤干细胞

[20] Tiffen J, Gallagher SJ, Hersey P. EZH2: an emerging role in melanoma biology and strategies for targeted therapy[J/OL]. Pigment Cell Melanoma Res，2015，28(1)：21-30[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1111/pcmr.12280.

④视频会议模块：配置与省指挥中心统一的视频会议终端设备，可参加部、省防汛指挥中心召开的视频会议，并通过省指挥中心连接其他应急指挥中心的视频会议。

van Vlerken等[21]在乳腺癌和胰腺癌细胞中，通过CD24和CD44分选得到的CSCs，比非分选细胞具有更明显的EZH2表达。而通过RNA干扰的方法敲减EZH2后，CSCs的分选得率明显减少，并且受EZH2表达减少所影响的基因也与确定CSCs丰度的基因相关，证实了EZH2在维持肿瘤干细胞群中的作用。也有学者在卵巢癌腹水肿瘤细胞中进行侧群细胞分选后发现，分选出的CSCs中EZH2高表达[22]。喉鳞状细胞癌中具有干性特征的细胞群中也发现EZH2的高表达[23]。

2　EZH2抑制剂的研究进展

有学者通过建立黑色素瘤模型鼠，并条件性敲除EZH2后发现，对照组鼠除原发性黑色素瘤外，还出现了许多淋巴结转移及远处肺转移，而EZH2条件性敲除组小鼠几乎没有出现任何转移病例，具有更长的无转移生存期。应用EZH2特异性抑制剂GSK503后，同样也观察到明显的转移降低[11]。

3-deazaneplanocin A(DZnep)是目前应用比较广泛的一类非选择性EZH2抑制剂，它能够抑制S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)依赖性的组蛋白甲基转移酶活性，对H3K27me3和H4K20me3都有阻断作用，并能使得沉默的基因再次表达[24]。已经在多种肿瘤细胞中证实了它在诱导肿瘤细胞凋亡、逆转化疗耐药、降低转移及阻碍肿瘤干细胞干性维持方面的明显疗效[25]。但由于DZnep的非选择性，副作用明显，且动物药物代谢动力学试验也发现，DZnep血浆半衰期较短[24]，从而限制了DZnep的临床应用。有研究者合成了一种新的DZnep的模拟物D9，D9在急性髓系白血病细胞中表现出明显的杀伤作用，而在动物模型中也证实了它的有效性及较低的不良反应[26]。

EPZ005687是一种特异性的EZH2抑制剂，能在多种类型的淋巴瘤细胞中降低H3K27me3，从而诱导细胞凋亡。它在EZH2的Tyr641和Ala677突变型肿瘤细胞中，抗癌作用较为明显，但在EZH2野生型细胞中抗癌作用很小[27]。另一种EZH2的选择性抑制剂EPZ-6438，比EPZ005687作用更强大，且具有更好的药代动力学特性，对EZH2野生型淋巴瘤细胞和目前已知的所有突变类型的淋巴瘤细胞，都显示出了强大的杀伤作用。除此之外，EPZ-6438的口服生物利用度更高，更适合在体内实验中使用[28]。在EPZ-6438基本结构的基础上做了部分修饰的抑制剂EPZ011989，也在弥漫性大B细胞淋巴瘤移植瘤模型中观察到能明显抑制肿瘤的生长，同时保留了EPZ-6438良好的药代动力学特性和较高的口服生物利用度[29]。目前EPZ-6438在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中已经进入临床Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。

利用CaCl2作为脉石活化剂，固定矿浆pH值为11.5±0.2，淀粉用量为100 mg/L，捕收剂油酸钠和CM-5用量为100 mg/L，图5为不同CaCl2用量条件下两种捕收剂对三种矿物的浮选结果。

GSK126是葛兰素史克公司通过高通量化合物筛选得到的一种高选择特异性的EZH2甲基转移酶抑制剂。它对EZH2的选择性相较其他甲基转移酶高出1 000多倍，能显著降低H3K27me3的水平，但不降低EZH2水平。有研究证实，体外实验中GSK126能有效抑制EZH2突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤的增殖，移植瘤模型中它也能有效抑制肿瘤的生长，显著提高模型鼠的生存期[30]。GSK126目前已经进入临床Ⅰ期试验阶段。除GSK126外，葛兰素史克公司还相继找到另外两种小分子EZH2靶向抑制剂GSK926和GSK343，二者同样是通过对SAM结构域的竞争性抑制实现对EZH2酶活性的影响，为EZH2生物学功能的研究提供了更多的工具化合物[31]。

[3]　Wang X, Hu B, Shen H, et al. Clinical and prognostic relevance of EZH2 in breast cancer: A meta-analysis[J/OL]. Biomed Pharmacother，2015，75：218-225[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1016/j.biopha.2015.07.038.

3　结　语

(1)Firstly,the results of Phonological Awareness Test.The mean of syllable identity test was 4.82(10),which presented that theability of syllableidentity wasunsatisfactory.

[参　考　文　献]

[1]　Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J/OL]. Cell，2011，144(5)：646-674[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.

[2]　Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M, et al. The polycomb group protein EZH2 is involved in progression of prostate cancer[J/OL]. Nature，2002，419(6907)：624-629[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1038/nature01075.

一直以来，在天然化合物中寻找抗肿瘤药物就是抗癌药物研发的重要方向，许多学者在天然化合物中也找到了EZH2的抑制剂。姜黄素是由姜黄中提取的一种天然化合物，具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，但其作用机制一直未被阐述。Hua等[32]发现用姜黄素处理乳腺癌细胞时，细胞中的EZH2呈剂量与时间依赖性降解，并导致了G1期阻滞，而进一步研究发现，EZH2的降解是通过作用于MAPK信号通路实现的。萝卜硫素是自十字花科植物中提取到的一种重要的候选防癌药剂，有研究者证明，在皮肤癌细胞中，萝卜硫素对EZH2有剂量依赖的降解效应，并能降低H3K27me3水平，同时引起细胞周期阻滞并诱导细胞凋亡[33]。另外，Wang等[34]研究报道在藤黄酸衍生物中找到了可以作为靶向降解EZH2蛋白的小分子抗癌药物。藤黄酸衍生物能够共价结合在EZH2的SET结构域的Cys668位点，导致EZH2在E3泛素连接酶CHIP的介导下发生泛素化降解，H3K27me3降低，通过EZH2的调控而沉默的靶基因表达恢复，在体内和体外研究，都观察到了抑癌效应优于GSK126的抗肿瘤作用；而将Cys668突变后，抑癌效应消失。

[4]　Jang SH, Lee JE, Oh MH, et al. High EZH2 Protein Expression Is Associated with Poor Overall Survival in Patients with Luminal A Breast Cancer[J/OL]. J Breast Cancer，2016，19(1)：53-60[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.4048/jbc.2016.19.1.53.

[5]　Takawa M, Masuda K, Kunizaki M, et al. Validation of the histone methyltransferase EZH2 as a therapeutic target for various types of human cancer and as a prognostic marker[J/OL]. Cancer Sci，2011，102(7)：1298-1305[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.2011.01958.x.

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大豆一生分为3个时期，种子萌发到始花之前为前期，始花至终花为中期，终花至成熟为后期。大豆吸氮高峰在开花盛期，吸磷高峰在开花到结荚期，但幼苗期对磷十分敏感，吸收钾的高峰在结荚期。大豆整个生育期对氮肥的吸收是“少、多、少”，而对磷的吸收是“多、少、多”。因此，必须重视花期供氮，而磷肥以作基肥和种肥为好。大豆施肥要求亩施氮2～5公斤，磷5～7.5公斤，钾7.5～10公斤。相当于农家肥20～30担，尿素8公斤，过磷酸钙20～25公斤，氯化钾或硫酸钾10公斤。

[8]　Xie H, Peng C, Huang J, et al. Chronic Myelogenous Leukemia- Initiating Cells Require Polycomb Group Protein EZH2[J/OL]. Cancer Discov，2016，6(11)：1237-1247[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-1439.

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肿瘤的化疗耐药是当前肿瘤治疗中的一大难题，新的化疗药物的开发是推动恶性肿瘤治疗的重要领域。本文综述了EZH2在多种恶性肿瘤类型多个生物学环节中发挥的重要作用，以及针对EZH2的靶向药物的研究进展。特异性的EZH2抑制剂因其自身明确的抗肿瘤效果，或者对其他化疗药物治疗效果的协同作用，以及较低的毒副作用，显示出许多其他化疗药物不具备的优势。针对EZH2的靶向药物的开发为恶性肿瘤的化疗治疗带来了新的希望。

[16] Singh AK, Arya RK, Maheshwari S, et al. Tumor heterogeneity and cancer stem cell paradigm: updates in concept, controversies and clinical relevance[J/OL]. Int J Cancer，2015，136(9)：1991-2000[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.28804.

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肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)是指肿瘤细胞中一小群具有自我更新和分化潜能的细胞，越来越多的学者都支持肿瘤干细胞的存在，认为肿瘤干细胞正是肿瘤复发、转移及化疗耐药的元凶[16]。有研究报道，多梳蛋白(polycomb proteins)家族基因在维持成年干细胞和胚胎干细胞的干性特征中都起到至关重要的作用[17]。近年来的研究也发现，作为多梳蛋白抑制复合体2(polycomb-repressive complexes 2，PRC2)催化亚单位的EZH2，不管是在实体肿瘤还是白血病细胞中都能发挥维持CSCs特性及促进CSCs转移的功能[18-20]。

采用316牌号的不锈钢钢带制作切刀，钢带厚度为2mm，切削边磨刃，制成后的形状如图3所示。两个切刀制作成形后对称焊合在切刀固定套上，固定套上设有安装孔，与电机轴配合，通过螺丝定位和固定。切刀做成弯曲的“L”形状，在2 800r/min高速运转时，能通过离心作用形成风力，将剪掉的烟苗碎叶输送到集叶袋中；同时，能在月牙形吸口处形成负压，将倒伏的烟苗吸直，便于切削。切刀剪切示意图如图4所示，切刀弯曲形成的夹角α取值直接关系到切削效果，为使切削过程中刀刃先与烟苗接触，避免刀刃后部与烟苗高速碰撞，造成烟苗损伤，其取值应满足

[7]　Cao W, Younis RH, Li J, et al. EZH2 promotes malignant phenotypes and is a predictor of oral cancer development in patients with oral leukoplakia[J/OL]. Cancer Prev Res，2011，4(11)：1816-1824[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-11-0130.

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[23] Huang J, Zhou L, Chen H, et al. EZH2 is overexpressed in laryngeal squamous cell carcinoma and enhances the stem-like properties of AMC-HN-8 cells[J/OL]. Oncol Lett，2016，12(2)：837-846[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.3892/ol.2016.4704.

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坚定不移地抓好廉政建设，是加强和改进党的建设的重要途径之一。改革开放以来，中国共产党高度重视廉政建设，不断探索廉政建设的规律，取得了廉政建设的重大成就。

（2）抽象域上的操作：抽象域上的操作是对程序中的具体操作的抽象刻画。用来描述程序在具体域中的例如赋值操作、条件判断操作和程序循环执行等操作。

三是竞争性民主选举拓宽了党管干部原则的内涵。在传统观念中，党管干部意味着党对干部任免权的垄断，干部选拔由少数人说了算，这在实践中助长了“买官卖官”等权力寻租现象的空间。竞争性民主选举使干部选拔从少数人手里解放出来，经过群众的手把德才兼备的人才选拔出来，符合党对人才工作的要求，是对党管干部原则内涵的拓宽。

[25] Suvà ML, Riggi N, Janiszewska M, et al. EZH2 is essential for glioblastoma cancer stem cell maintenance[J/OL]. Cancer Res，2009，69(24)：9211-9218[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-1622.

记得有人说，最理想的夫妻关系，其实就是战略合作伙伴关系，还真有点儿道理。我们俩这日子过得，是挺乐和，总有说不完的话题。只要有时间，我们就像一对门神似的，往那儿一坐，开聊，从国家大事到娱乐八卦，没烦没够。有他和闺女这对活宝，家里就总有欢声笑语。

[26] Jiang X, Lim CZ, Li Z, et al. Functional Characterization of D9, a Novel Deazaneplanocin A (DZNep) Analog, in Targeting Acute Myeloid Leukemia (AML)[J/OL]. PLoS One，2015，10(4)：e0122983[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0122983.

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师：原来这两股风都是作者所需要的，这两股风不断地吹向作者，作者是多么幸运啊！学到这里，我们对这两句话又有了新的认识。那么这两股风在巴迪的人生中产生了怎样的作用呢？请大家自己读一读课文倒数第二段，并思考下面的问题：“精彩极了”这股风，有什么作用？“糟糕透了”这股风又有什么作用呢？

[28] Knutson SK, Warholic NM, Wigle TJ, et al. Durable tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by inhibition of methyltransferase EZH2[J/OL]. Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110(19)：7922-7927[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1303800110.

[29] Campbell JE, Kuntz KW, Knutson SK, et al. EPZ011989, A Potent, Orally-Available EZH2 Inhibitor with Robust in Vivo Activity[J/OL]. ACS Med Chem Lett，2015，6(5)：491-495[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1021/acsmedchemlett.5b00037.

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由于小学生是初次接触作文，使得小学生对于写作较为陌生，有的甚至非常讨厌写作，那么老师在进行写作教学时就会面临着很大的难题，那么同样的，学生在学习写作的过程中也会遇到各种各样的问题，使得学生对于写作业越来越提不起兴趣，最终导致学生在作文方面的成绩越来越差。

[32] Hua WF, Fu YS, Liao YJ, et al. Curcumin induces down-regulation of EZH2 expression through the MAPK pathway in MDA-MB-435 human breast cancer cells[J/OL]. Eur J Pharmacol，2010，637(1)：16-21[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.03.051.

[33] Balasubramanian S, Chew YC, Eckert RL. Sulforaphane suppre-sses polycomb group protein level via a proteasome-dependent mechanism in skin cancer cells[J/OL]. Mol Pharmacol，2011，80(5)：870-878[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.1124/mol.111.072363.

1.物理是一门对高中生逻辑思维能力要求比较高的科目，物理实验教学还是没有从根本上摆脱传统教育理念的束缚，教学方法没有创新，学生对物理学习的兴趣也不高，导致学习效率低.教师在平时的教学过程中，只注重理论知识的讲解，忽视了对物理现象的分析，一味的讲解理论知识，导致学生的学习比较被动，缺乏独立性思考，没有从根本上得到提高.

[34] Wang X, Cao W, Zhang J, et al. A covalently bound inhibitor triggers EZH2 degradation through CHIP-mediated ubiquitination[J/OL]. EMBO J，2017，36(9)：1243-1260[2018-01-30]. http://dx.doi.org/10.15252/embj.201694058.