表皮生长因子EREG对MSCs功能调控的研究进展

间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)具有多分化潜能、自我更新能力和免疫调节作用，在组织再生和功能重建中起着重要的作用[1-2]。然而，目前MSCs功能调控的分子机制尚不明确，微环境对MSCs介导的组织再生的影响尚不清楚，移植MSCs的转归难以预期，临床条件下MSCs的疗效不明确等都影响其临床转化应用[3]。因此，如何借助基因改建和细胞因子的辅助应用对MSCs进行修饰，从而达到在微环境下调控MSCs功能，促进临床条件下的组织再生，并推进MSCs的临床应用成为热点话题。

MSCs促进组织再生的良好表现为再生医学的基础研究和其临床应用提供了希望。然而，体外传代培养会显著妨碍MSCs的增殖和分化能力[4]。有研究指出可以通过永生化细胞的构建解决MSCs功能的减弱，但永生化MSCs基因表达谱及代谢谱与原发性MSCs明显不同，如永生的CD34+或CD34- mADSChTERT细胞几乎没有白介素(IL)-6分泌，可能导致自我免疫排斥反应[5]。因此，如何促进MSCs功能而不影响其干细胞特性就显得至关重要。Gnecchi等[6]分析了多种生长因子后指出生长因子对MSCs的存活和维持多能性是必要的。Eom等[7]发现去除培养过程中生长因子的存在会导致骨髓间充质干细胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs)的衰老和干性减弱。Ai等[4]发现在表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)缺失的培养条件下，MSCs的生长出现明显抑制，添加EGF后，MSCs的增殖明显加快，衰老也被延迟。Cocola等[8]和Khan等[9]的报道也指出EGF不仅促进MSCs增殖，也保持MSCs的分化潜能。

因此，如果专利权人拥有某个产品专利，但经他同意而将构成该产品的某个部件(即“专门用于制造专利商品的零部件或设备”)投入市场，由第三方将该部件组装成产品，这种情形下，也不适用权利用尽理论，而可能适用默示许可理论。

EGF家族在半个多世纪前被发现，属于多肽生长因子。成熟的EGF家族分子由前体EGF蛋白裂解释放，在结构上都包含一个或多个EGF重复胞外结构域，该功能域由35～40个氨基酸间隔6个保守的半胱氨酸构成，即：CX7CX3-5CX10-12CXCX5GXRC，6个半胱氨酸形成3对分子内二硫键结构：C1-C3，C2-C4和C5-C6，这对于维持它们的生物活性有重要意义[10]。EGF家族通过结合表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)/ErbB酪氨酸激酶受体家族，激活其内在的酪氨酸激酶活性，并对受体下游信号通路，特别是RAF/RAS丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路及磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)信号通路产生调控作用，从而影响细胞增殖、迁移和分化等功能[11-12]。

1　表皮调节素的结构功能

表皮调节素(epiregulin，EREG)是EGF家族成员之一，1997年Toyoda等人克隆并表达了人EREG基因。与EGF家族其他成员相似，EREG最初以跨膜蛋白的形式被表达，成熟后以可溶性形式被分泌到胞外[13]。相对于EGF家族其他成员，EREG有两个独特特点：首先，EREG主要表达于胎盘和外周血白细胞中，而其他EGF家族成员在正常组织中均广泛表达；其次，作为EGFR配体之一，EREG与EGFR的结合以及形成的异二聚体不仅能刺激ErbB1、ErbB4同二聚体也可刺激所有可能的ErbB异二聚体[14]。基于Northern杂交、原位杂交分析及功能研究，发现EREG作为一种局部信号传导介质和ErbB家族构成的网络信号，调节生理及病理状态下的一系列细胞功能[13-15]。研究发现EREG显示出比其他EGF成员更强的生物活性，它可以通过激活ErK/MAPK和Akt信号系统刺激纤维母细胞、肝祖细胞等的增殖，还在抗炎症、创伤修复和肝脏再生中起重要作用[15-18]。Takahashi等[19]鉴定出EREG是血管内皮间充质干细胞的分泌型去分化因子，在已分化的大鼠主动脉血管中通过激活细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ErK)和p38/MAPK信号参与血管重建过程。上述研究结果提示EREG具有不同于EGF家族其他成员的独特生物学功能。

2　EREG对MSCs功能的调控作用

因其自我更新能力、多向分化能力和低免疫排斥反应，MSCs从各种组织分离后即刻回植，或经体外扩增后用于创伤修复，具有良好的应用前景[20]。然而，对移植后MSCs归巢/迁移的研究表明，靶向位点中仅有少量植入MSCs被检出，且经体外扩增后的MSCs归巢/迁移能力下降[21]。有关MSCs对损伤、炎症等特定位点的定向归巢/迁移机制仍待揭示。研究表明，MSCs借助外周循环向损伤和炎症部位的迁移/富集主要与生长因子和损伤组织分泌的趋化因子有关，且这一过程主要通过旁分泌信号激活和募集效应完成[22]。随着对参与MSCs归巢/迁移的微环境因素的识别，EGF被认为是强有力的调节因子[11]。Ozaki等[23]通过对参与MSCs迁移的潜在趋化因子的检测表明EGF家族作用显著。De Luca等[24]报告了EGFR活化的BMSCs内EGF家族如HBF、EREG、NRG1表达升高，并通过结合ErbB3形成二聚体，调控趋化因子家族的表达。Zhang等[25]发现在创伤愈合过程中，EREG可能通过调节细胞因子和趋化因子的表达，促进介导修复的细胞迁移。

本文在借鉴CDP项目分类标准的基础上，参考环保部公布的 《上市公司环境信息披露指南》，并结合样本公司碳信息披露的实际情况，建立了涵盖战略规划、治理架构、风险或机遇识别、碳排放核算四大类的上市公司碳信息披露评价体系。在碳信息披露评价体系的框架下，运用Python软件实现对样本公司所披露文件的内容爬取与文本分析，最后通过算法汇总企业碳信息披露所获得分。碳信息披露评价体系见表1。

综上所述，想要做好一个教师，首先就要具备良好的职业道德，也就是师德。在与学生培养了基本的感情之后，积极与学生打成一片，让学生感受到自己的关爱，面对犯错误的学生教师也要做到正确对待。

疾病的发生与流行是由病原、机体、环境三者共同作用的结果。对此在蛙类养殖中，应坚持“防重于治”的原则，从改善、控制养殖水体的环境条件，抑制致病菌，增强蛙体免疫力着手，达到预防细菌性疾病发生的目的。同时，加强养殖饲养管理工作，切实做到疾病的早发现、早治疗，一旦发现疾病，及时选择敏感、有效的药物，对症治疗。考虑到抗生素在治疗过程中，会对蛙的肝脏造成损伤，对此应拌服保肝护胆，增强抗病力的中草药，以在细菌性疾病的控制与治疗中取得较好的效果。

多潜能MSCs介导的损伤组织修复治疗已成为当前再生医学领域最突出的研究方向[1,20]。然而，目前MSCs的定向分化机制尚不完全清楚，多个研究小组分析发现不同细胞环境中MSCs内生长因子的表达存在差异。因此，对参与到发育和缺损修复中MSCs增殖分化过程的生长因子的表达模式的判明，将为理解MSCs介导再生的分子机制提供一个良好的途径[30]。研究表明，在EGF、bFGF等表皮生长因子存在时更利于毛囊间充质干细胞维持其成骨、成脂和成软骨向分化潜能[31]。Gao等[32]通过生长因子PCR序列检测及免疫荧光分析报道了牙髓干细胞或根尖牙乳头干细胞中EREG的表达水平明显上调，并且EREG高表达于牙齿发育钟状晚期的牙乳头组织，从而促进牙齿间质的沉积；成人牙髓细胞在EREG的诱导下可以恢复其后天形成牙髓组织的分化能力。Du等[33]研究发现BCOR/FBXL11复合体通过调控EREG基因启动子区甲基化水平，影响EREG的表达水平，从而调控根尖牙乳头干细胞介导的裸鼠体内成骨向分化能力。Delcroix等[34]发现EGF和bFGF预处理可以增强BMSCs的神经向分化特性。也有报告指出肝损伤时，骨髓来源的MSCs随即灌输而来并进行分化，从而促进再生，而肝祖细胞在和BMSCs共培养时会分化为肝细胞[29]。Kyoko[35]报道了EREG协同FGF2调控这一过程。

综上所述，EREG在MSCs的体外扩增，向损伤靶位的定向归巢/迁移，以及MSCs多向分化方面具有重要作用，提示EREG可用于改善并促进MSCs归巢/迁移能力，促进MSCs体外扩增，并保持其治疗潜力。

3　EREG通过旁分泌途径调控MSCs功能

MSCs只有被靶向移植到损伤特定部位，才能有效发挥缺损修复再生能力。由于血流阻碍和促炎介质的富集，导致待愈创伤微环境缺乏氧和营养素，因此，MSCs需要产生大量生物活性分子改性微环境，构建干细胞巢，以保障其再生修复效能的发挥[36-38]。基于MSCs介导的损伤修复治疗很大程度上依赖于多种促血管生成、创伤修复的生长因子等细胞因子的分泌，即对MSCs旁分泌功能的调控。Wang等[39]发现脂多糖(LPS)或肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)可以增强MSCs的旁分泌、自分泌功能。Rosová等[40]报道了体内炎症微环境中可溶性表皮生长因子，如TNF-α和EREG等经由EGFR受体刺激p42/44 MAPK等通路，增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)的旁分泌，从而诱导血管生成、改善局部损伤组织的氧供。

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上述研究结果显示EREG主要经由旁分泌途径影响MSCs内一系列细胞因子，如炎症因子、趋化因子等的表达水平，增强MSCs的生存能力、改善局部缺损的缺血低氧微环境，并调控其下的炎症细胞募集，从而促进MSCs介导的抗炎症反应、伤口愈合和损伤修复治疗，并具有改善局部微环境的作用。

4　EREG在MSC介导的组织再生中的作用

EREG作为EGF家族的一位特性成员，参与MSCs介导的多种组织再生过程，并对MSCs生理和病理状态下的功能维护起到关键作用。目前对EREG介导的MSCs功能调控研究仍不完善，对于EREG调控MSCs向损伤组织的靶向归巢/迁移、维持MSCs定向分化能力及炎症等微环境下对组织的修复再生，仍需进一步的研究和阐释。此外EREG对MSCs功能的可能调控机制尚需要进行深入研究，以期发现关键的上下游调控基因，为促进MSCs介导的临床条件下组织再生提供理论依据。

5　小结

MSCs因其良好的多分化潜能，近年来越来越被细胞介导的再生医学所青睐。基于组织工程的构建，人们通过借助基因改建或细胞因子的辅助应用对MSCs进行修饰，促进MSCs正常功能的发挥，并以期促进多潜能MSCs的临床应用[2-3,20]。Kim等[5]报道了移植脂肪间充质干细胞到急性心肌梗死和后肢缺血动物模型内，借助移植脂肪间充质干细胞分泌的多种促血管生成和/或抗凋亡活性的旁分泌因子，如EGF家族的旁分泌调控机制，通过抵抗心肌纤维化和抗凋亡来调控纤维和血管的生成，从而降低心脏纤维化程度、改善心功能。Du等[33]报道了敲除EREG基因抑制了裸鼠皮下回植根尖牙乳头干细胞介导的类骨/牙样组织的形成。Yu等[44]人报道了半胱氨酸富集蛋白61(CYR61，CCN1)促进大鼠体内内皮前体细胞的分化和血管损伤后早期的血管再内皮化修复，借助基因微阵列分析发现EREG在CCN1突变细胞内表达显著改变，提示EREG关联于这一分化再生进程。但目前关于EREG对于MSCs介导的组织再生修复相关报道并不丰富，我们仍需关注相关研究进展。

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我八岁的时候，我父亲就去世了，我母亲一个人带大我们哥俩。我们在内蒙古偏远的地方带大，我在北京没有一个亲戚，我没有因为自己的工作送过一回礼，我不也走到了今天吗？我知道社会上有很多不良的现象，我告诉你，信那些该信的东西，因为它能改变你。因为如果你要信那些你没法不愤怒的事情，它只能害了你。

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在面包的加工过程中，研究3种改性淀粉HS-01，HS-02和HS-03的不同添加比例为0，1%，2%，3%，4%，5%（占面粉比例）在调粉时分别加入占面粉质量0，1%，2%，3%，4%，5%的HS-01，HS-02和HS-03。改性淀粉添加比例不同影响对面包的水分含量。

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回家后，一杭不放心，给雪萤打了一个电话，电话里传来的却是范坚强的声音。一杭大吃一惊，说：“这件事情与雪萤无关，你不要为难她，想报仇直接冲我来。”范坚强皮笑肉不笑地说：“也可以，你把记事本的原件拿来，不然——”电话里突然传来雪萤的尖叫，一杭心里一紧，范坚强继续说：“听到了吧？明天，上午9点，

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中医类别医师实践技能考试重点考查考生动手操作能力和综合运用所学知识分析、解决问题的能力，其中中医临床技术操作包括针灸穴位体表定位；针灸、拔罐等临床技术操作，叙述并现场实际操作。西医内科体格检查。西医基本操作。

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为解决这一问题，某锡冶炼厂采用真空炉与结晶机联合处理的工艺生产四九锡，通过试验取得了成功，并在生产实践中取得了较好的效果。

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聚丙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料具有密度小、良好的力学性能和加工性能、成本低等优点.主要应用在汽车的内饰、仪表板、保险杠、轮罩等部件.近几年在汽车中应用的比重逐渐提高，尤其是在多功能汽车、小型车上使用得最为广泛.

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研究表明缺氧是多重病理生理过程的特征之一，这一微环境特征导致的移植到待愈损伤靶点的MSCs生存能力差，是干细胞研究者所关注的主要问题。Lavrentieva等[41]发现MSCs接触有限氧供的再氧合处理，能够更好促进MSCs生存，这一有限氧供类似于骨髓组织中MSCs所处的自然低氧环境。Takahashi等[42]和Wisel等[43]发现MSCs移植前的预处理可引发多重内在机制响应，包括特异性细胞表面受体的激活。Ali等[30]指出EREG在正常MSCs中并不特异表达，使用再氧合微环境处理24小时后EREG表达明显增高。De Luca[24]、Takahashi[42]和Wisel[43]等通过RNA-seq分析发现EGFR的激活可诱导BMSCs内EGF家族，如肝素结合表皮生长因子样生长因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor，HB-EGF)、VEGF和血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等的外泌表达改变，而该过程受生长因子如VEGF、EREG和胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)的旁分泌功能调控。炎症反应涉及促炎因子、趋化因子，如IL-1β、IL-6和CXCL家族等的表达和白细胞浸润，该类炎症、趋化因子网络调控下的白细胞和血小板的恰当募集，关乎创伤愈合进程。研究表明，在创伤愈合过程中，EREG减少中性粒细胞的过度积聚，减缓持续性上皮缺损。rhEREG局部应用增强小鼠切除皮肤的修复率[25]。Harada等[14]指出EREG通过PI3K/Akt途径诱导IL-6和趋化因子的旁分泌表达，从而调控角质干细胞对免疫和炎症反应的应答，且EREG的局部组织封闭使用可以抑制细胞因子诱导的炎症的发展。De Luca等[24]指出在肿瘤损伤微环境内，EGFR被激活并诱导BMSCs内HB-EGF、EREG等表皮生长因子的表达改变，从而导致广泛的促肿瘤基因转录的显著变化。

足够可用数量的、具有多向分化潜能和旁分泌活性的MSCs是其介导的组织缺损修复工程得以完成的先决条件[3]。然而，MSCs在正常组织中所占比率很低，因此，需要借助体外扩增以获取足够的MSCs。目前体外扩增MSCs依赖于胎牛血清的使用，但该方法不仅存在招致内源病损的风险，也妨碍了临床应用标准化的建立[26]。另一个问题是体外扩增过程中MSCs各项潜力的丧失。因此，识别可被用于促进MSCs体外扩增而不损伤其治疗潜力的、替代胎牛血清配方的生长因子，就显得尤为重要[3]。有报道指出，补充EGF家族中的EGF、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)等生长因子，可以促进MSCs体外增殖并维持其定向分化能力[22]。Cao等[27]报道了EREG通过激活c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、ErK、Akt通路促进根尖牙乳头干细胞的体外增殖能力。Tamama等[28]研究发现可溶性表皮生长因子促进BMSCs体外扩增能力，而缓释性表皮生长因子有助于MSCs体内缺损修复能力的维持。Komurasaki等[29]发现在部分肝脏切除的大鼠模型中，EREG的表达明显上调，并指出EREG可以促进肝祖细胞的增殖及再生修复能力。

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230 ℃高油温，加入蒜茸、姜茸以及葱茸炒制出香，炒制约5～8 min，锅内无明显水蒸气冒出即可。注意火力不能太大，锅内温度控制在100～110 ℃；