中低位直肠癌新辅助治疗临床抉择实例分析

  

图1 结肠镜下取活组织病理检查结果

  

图2 nCRT前盆腔增强MRI检查结果

随着现代医学的发展，循证医学、精准医学的理念越来越多深入临床实践，尤其是针对恶性肿瘤的治疗，更强调与时俱进。针对各种类型恶性肿瘤的治疗指南都几近逐年更新和修改。针对直肠癌、尤其是中低位直肠癌，开展新辅助放化疗的综合治疗理念已经在临床应用愈加广泛。本文通过对一例中低位直肠癌典型病例的临床治疗决策过程进行分析，探讨中低位直肠癌治疗方案在实际应用中的进展情况和治疗效果，现报告如下。

1 病历资料

患者徐某，男性，66岁，体重指数（body mass index，BMI）为21.3 kg/m2。 因“便血半年余，加重1月伴大便次数增多”于2014年7月20日前来本院就诊。既往有高血压病史，平时服用降压药物，血压控制良好。查体：腹部平软，无压痛，未及包块。直肠指诊：直肠左侧壁距肛缘3 cm处可及质硬、固定肿块，占肠腔近2/3周，其余所及直肠黏膜光滑，指套退出见染血。辅助检查结果：（1）结肠镜检查结果：插镜至回盲部，除直肠病变外，其余大肠黏膜未见明显异常，排除大肠同时性多原发癌。（2）结肠镜下活检标本病理诊断：直肠中分化腺癌。见图1。（3）胸部CT平扫：右肺钙化灶。 （4）肝脏增强MRI：肝脏及左肾小囊肿。 （5）血CA199：26.67 U/L，血CEA：16.37 ng/mL。 （6）盆腔增强MRI结果提示：T3(?)N0M0。见图2。参考当时直肠癌治疗指南（NCCN 2014.V3）［1］：该病例术前分期的评估使用：胸部平扫CT、肝脏增强MRI、盆腔增强MRI，由于该病例盆腔MRI检查未能使用高分辨技术MRI，参照2013欧洲临床肿瘤协会 （European society for medical oncology，ESMO）指南［2］，未能进一步明确T分期的等级，只能评估为T3期。

2 新辅助放化疗治疗过程

2.1 制定新辅助放化疗治疗方案 依据美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN） 针对中低位直肠癌的指南建议［1］：T3N0或者T任意，N1～2病例行新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）。 2013年ESMO指南［2］则提出直肠癌应依据复发风险进行治疗方式分层，分层的指标主要是依据治疗前MRI评估情况，包括肿瘤浸润深度（T分期）、淋巴结转移数目（N分期）、距肛缘距离、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）和肠壁外脉管 （extramural vascular invasion，EMVI）侵犯情况等，然后依据复发风险分为极低危组、低危组、中危组和高危组。制定治疗方案时医生将指南和建议内容告知患者及其家属，由于肿瘤相对较为巨大、肿块距离肛门近，且患者有强烈的保留肛门意愿，而直接手术可能需要行Miles手术。因此，经患者及其家属商量后决定选择新辅助放化疗nCRT方案。具体的治疗方案为：盆腔局部放疗1.8 Gy×28次，共50.4 Gy；每周5 d，共计38 d。在放疗期间同步化疗，采用口服卡培他滨方式，剂量为1650 mg/（m2·d）。

数据中心大部分时间都处于部分负荷条件，定速设备在非满负荷工作条件下全速运转就无法确保高能效。在使用定速设备而非变速设备的情况下，通常采用机械节流措施来限制流量，卸载部分设备，降低输出容量，使其匹配非满负荷条件下的制冷需求。机械节流措施包括：

来不及思考更多，她急忙往回跑，她得告诉姜祈，让他小心一点才行！接连跑下两层楼，雷染君的步伐却逐渐迟疑下来。不行……她不能去找姜祈。她躲了他这么久，这一找岂非前功尽弃？

2.2.3 评估结果 Habr-Gama等［8］研究定义临床完全缓解（clinical complete response，cCR）主要指临床直肠指诊、结肠镜检查及活检、磁共振等影像学检查均提示无肿瘤残留的情况。针对此病例，在nCRT结束之后8 w从四个方面对其进行再评估。（1）直肠指诊：直肠左侧壁距离肛缘4 cm处可及约3 cm×2 cm溃疡、疤痕面，其余直肠指诊未见明显异常。（2）结肠镜检查：距肛缘约4 cm处直肠左侧壁可见溃疡面，稍水肿，余未见明显异常，结肠镜活检病理未见肿瘤组织。（3）盆腔增强MRI：直肠近齿状线处局部肠壁稍有增厚，强化不明显，较之前MRI，局部肿块明显缩小，见图3。（4）血CEA：4.33 ng/mL，血CA199： 4.43 U/mL。将评估结果与参考标准对比，认为该患者达到了临床完全缓解。

  

图3 nCRT后盆腔增强MRI检查结果

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结合我们的技术优势［17-18］，患者于2014年10月29日接受拖出式直肠癌适形根治性切除+末端回肠预防性造口术。

2.2 nCRT治疗后评估 患者经过nCRT治疗后需要进行评估，包括评估时间、方法和结果三个部分内容。

采用根治性全直肠系膜切除术的优势是根治性效果良好，能完整地对直肠原有病变部位、完整系膜、可能侵犯的淋巴结等进行清扫，能获得完整的标本及进行准确的术后病理评估，其缺陷就是麻醉和手术创伤、风险及并发症发生率大，且可能行肠造口，影响生活质量。将上述各项治疗策略的利弊向患者及其家属详细说明后，患者及其家属经商讨一致决定采用追加根治性手术治疗。

2.2.1 评估时间 Camposlobato等［3］通过回顾性分析1997年至2007年间177例中低位直肠癌行新辅助放化疗病例，依据治疗后评估时间分为小于8 w和大于8 w两组，研究发现：治疗后评估时间大于8 w是安全的，而且能获得更高比例的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）以及更低的局部复发率。 Wolthuis等［4］同样通过回顾性分析356例连续的接受nCRT治疗病例，依据评估时间分为短于7 w和长于7 w两组，结果显示nCRT后更长的评估时间能够获得更好的完全病理反应，不会增加之后的手术并发症和住院时间，对肿瘤学预后没有负面作用。目前最新的指南建议也认可了全球范围内大规模临床研究数据的结果，建议nCRT治疗后评估时间为8～10 w。因此，该例患者选择的评估时间为nCRT之后8 w。

针对WAW治疗方案，Habr-Gama等［8］最早报告将此治疗策略应用于nCRT后cCR的患者，研究发现即使在追加根治性手术的患者中其术后病理证实为pCR的部分患者与评估结果达到cCR而采取WAW治疗方案的患者相比，前者未见明显更优的生存获益。Habr-Gama等［9］进一步研究认为，nCRT后临床及影像学检查评估判定为cCR的患者可以一定程度地预测其pCR，部分cCR患者因此能免于麻醉和再次根治性手术的相关风险以及并发症。Maas等［10］报告直肠癌nCRT后采取WAW治疗策略的前瞻性对照研究结果，cCR患者采取WAW策略与追加TME术且达到pCR患者进行对比，WAW组、TME组分别的平均随访时间为25个月和35个月，结果发现两组2年的总体生存率分别为100%、91%，两组2年的无病生存率分别为89%、93%。另外，WAW组有效地规避了麻醉、TME根治术的相关风险及并发症，并且在患者肠道功能以及控便能力等方面明显优于TME组。2016年多中心、大样本的OnCore研究结果显示［11］nCRT之后评估达到cCR患者采取WAW策略其生存统计并不逊于（甚至可能优于）追加根治性手术的患者，在肠造口问题上，WAW能有效避免永久性造口，因此又极大提高了患者的生活质量。综上可见，WAW策略有较多优势，但目前这方面的研究还存在以下缺陷：绝大多数是单中心研究、样本量相对较小、随访复查时间相对较短；另外，包括Lancet Oncology等权威杂志登载的有关文章也表明担心其肿瘤学安全性问题［12］。

海绵城市是指城市如同海绵一样，在蓄水方面可以体现出良好的弹性，该理念是在2012年低碳城市论坛上首次被提出。我国古代的坡搪系统、三角洲的桑基鱼搪系统等体现了人类的生存智慧：将水作为财，就地蓄留、就地消化旱涝问题，“海绵”的哲学即是就地调节旱涝。开展海绵城市建设是解决目前我国城市水环境面临的“逢雨必涝、雨停即旱”、雨水径流污染、水资源短缺等问题的有效涂径。

针对局部切除术 （LE），2017年较新的一项研究显示［13］，少部分评估结果为cCR患者经审慎选择，采取LE方式相对还是安全可行的。其手术、麻醉创伤风险及并发症风险小，切除了部分可能肉眼或活检不可及的局部病灶，同时避免行肠造口的可能，切除的标本还能进一步做病理学检查为后续治疗的选择提供一定的证据。然而，该治疗策略也有一定的缺陷。nCRT后评估结果为cCR的患者绝不等于pCR，同样，ypT0也绝不等于ypN0。 Hiotis等［14］分析了488例nCRT患者资料后发现nCRT后19%的患者被评估后cCR，追加手术后病理证实只有10%的患者达到了pCR。同样，Coco等［15］研究发现追加手术的ypT0患者中仍有1.8%患者出现周围淋巴结转移阳性。Maas等［16］一项系统性荟萃分析显示nCRT后约15.6%患者（484/3 105）经手术证实达到ypT0N0M0结果，5.1%（26/509）ypT0患者仍然存在周围淋巴结转移阳性情况。

2.3 该病例cCR之后的治疗选择 nCRT后获得cCR后可以采取的后续治疗方案主要包括三个方面：（1）观察、等待（watch and wait，WAW）；（2）局部切除术（local excision，LE）；（3）全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）。每种方案各有利弊。

3 手术方式

2.2.2 评估方法 Patel等［5］通过前瞻性队列研究发现：利用MRI评估肿瘤消退分级（tumor regression grade，TRG） 和环周切缘 （circumferential resection margin，CRM）是预测nCRT后良好反应与否的重要影像学工具，并且能够给多学科团队（multidisciplinary team，MDT）在计划手术前提供额外的治疗建议机会。Alberda等［6］研究发现动态对比增强MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）是nCRT后淋巴结分期评估的有用工具。Guillem等［7］通过前瞻性对比直肠癌nCRT后使用PET-CT与CT判断术前的pCR情况，结果发现PET-CT与普通CT都不能作为临床有效判断pCR与非pCR之间区别的检查手段。因此，这两种检查方式都不应该被推荐应用于预测直肠癌nCRT之后病理缓解的评判手段。针对此病例，笔者按照术前常规的方法再次进行了评估，包括：直肠指诊，结肠镜检查，盆腔增强MRI，血CEA、CA199。

该技术要求术者游离直肠，一直向下分离内、外括约肌间隙至齿状线水平，于直肠上段离断肠管并保护。由于肿瘤已经基本完全消失，因此可以较为轻易地将离断后的远端直肠经肛门外翻拖出，此时在直视下判断肿瘤创面及其远端，这样就可以有效保证足够的远切缘，同时采取适形切除方式沿肿瘤对侧斜形向上切除，在保证肿瘤侧足够的远端切除距离同时尽量保留对侧较多的肠壁以方便后续吻合，吻合后行末端回肠预防性造口。

4 术后病理结果及后续治疗

  

图4 nCRT后手术病理结果：（直肠）中分化腺癌，符合放疗后改变

病理标本大体：距离远端切缘0.5 cm，近端切缘24.0 cm处见一溃疡，大小3 cm×2.2 cm，直肠外膜找到淋巴结6枚。镜检：放疗后直肠部分黏膜上皮脱落，被大量坏死组织取代，肠壁各层可见淋巴细胞及浆细胞浸润，深肌层内残存少量肿瘤组织，肿瘤呈浸润性生长，直肠上、下切缘、吻合圈均未见肿瘤累及，直肠外膜淋巴结（0/6）未见肿瘤转移。诊断：（直肠）中分化腺癌，符合放疗后改变。术后病理分期：ypT2N0M0。参照Dworak肿瘤消退分级（TRG）标准［19］进行评定，此病例为TRG-3。该标准分为5级，TRG-0：肿瘤无消退；TRG-1：肿瘤发生轻度消退，不超过肿瘤的25%，肿瘤组织中伴明显的纤维化；TRG-2：肿瘤中度消退，还存在较少的肿瘤细胞且容易找见；TRG-3：肿瘤消退明显，纤维化组织中仅能找到很少的肿瘤细胞，甚至显微镜下难以找见；TRG-4：肿瘤完全消退，已经完全找不到肿瘤细胞，仅能见到纤维组织。

Petrelli等［20］通过荟萃分析发现新辅助放化疗及手术后追加化疗能使得患者获得更好的预后，经患者及其家属同意后给予mFOLFOX 6方案 （奥沙利铂100 mg/m2 iv 2 h d1，CF 400 mg/m2 iv d1，5-Fu 400 mg/m2 bolus d1，5-Fu 2.4 g/m2 civ 46 h，q2w） 方案行化疗半年。于2015年3月常规结肠镜等检查明确直肠吻合口愈合良好，肛门控便能力较好，排除局部复发及远处转移后行末端回肠造口还纳术。目前，术后随访3年，无局部复发及远处转移，生活质量良好。

5 小 结

近10年，直肠癌尤其是中低位进展期直肠癌的治疗理念、方案已经随着循证医学证据的不断更新而发生巨大的变化。外科医生的工作也已经由单纯的“见癌就开”逐步向“该不该开、什么时候开、怎么开”等深入理解相关知识的基础上展开。新辅助放化疗是中低位直肠癌治疗史上重要的里程碑，如何选择合适的患者开展新辅助放化疗、如何评判新辅助放化疗效果、如何根据不同的新辅助放化疗后效果采取进一步的治疗措施等这些问题全面、综合的考量着外科医生的判断能力与决策水平，需要我们为之不懈努力！

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