治疗前ALRI对PR治疗慢性丙肝患者疗效的预测价值

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是人类丙型病毒性肝炎(丙肝)的病原体。据估计，全球HCV感染率为2%～3%。75%～85%的丙肝患者发展为慢性丙肝(chronic hepatitis C,CHC)，60%～70%发展成肝脂肪变性或肝纤维化，5%～20%发展成肝硬化，1%～5%发展成危及生命的疾病并发症和肝细胞癌(HCC)〔1〕。多年来，聚乙二醇干扰素/利巴韦林(Peg-IFN-α/RBV，PR)联合治疗能够根除大约50%丙肝患者中的HCV，是慢性HCV感染的标准疗法〔2〕。但在临床中，不同情况(性别、年龄、HCV基因分型、病毒载量)的丙肝患者，治疗后的转归与预后大为不同。此外，动态监测HCV RNA载量是目前判定PR治疗CHC疗效的标准，但CHC的治疗周期长，还需较长的随访时间方能了解最终疗效。因此，探寻对其疗效的预测因素十分必要。研究发现，天冬氨酸转氨酶与淋巴细胞比值指数(AST to lymphocyte ratio index，ALRI)在慢性病毒性相关肝肿瘤发病过程中起着重要作用，与患者的生存预后密切相关，是一个新的预后生物标志物〔3〕。据此，我们推测治疗前ALRI可能是与HCV感染后不同转归相关的指标。本研究旨在探讨PR治疗前ALRI与CHC患者临床特征的相关性，及其对PR治疗后的疗效的预测价值，以期为CHC的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月-2016年12月在我院住院的CHC患者，诊断依据 2015 年《丙型肝炎防治指南》的诊断标准〔4〕，共85例，其中男42例，女43例。年龄23～67(44.84±12.44)岁。所有患者排除(1)合并其他病毒性肝炎者、(2)近6个月行抗病毒或免疫抑制治疗者、(3)失代偿期肝硬化者、(4)患结缔组织病、恶性肿瘤者、(5)血小板<5×1012/L者、(6)血红蛋白<80 g/L者。

1.2 治疗方法 患者口服利巴韦林片900～1200 mg/d，皮下注射聚乙二醇干扰素，180 μg/周。共治疗48周。

1.3 指标观察

1.3.1 常规指标检测 血常规检测(血细胞分析仪，Sysmex XE5000，日本)；HCV RNA定量检测(美国应用生物系统公司(ABI)，ABI7500)。

1.3.2 肝功能指标 血清谷草转氨酶(AST)、血清谷丙转氨酶(ALT)及血清胆碱酯酶(CHE)(全自动生化免疫分析仪，cobas 8000，德国罗氏诊断有限公司)。上述指标在治疗前和治疗第12、24、48周以及治疗结束随访24周时清晨抽取空腹静脉血检测。

1.3.3 计算方法 ALRI=AST(U/L)/LYM(109/L)×109。

1.3.4 病毒学应答 早期病毒学应答(early virological response, EVR)：治疗12周时HCV RNA定量检测小于最低检测下限(<500 IU/ml)。治疗结束时病毒学应答(end of treatment virological response，ETVR)：治疗结束时HCV RNA定量检测小于最低检测限。 持续应答(sustained virological response，SVR)：治疗结束随访 24 周时，HCV RNA定量检测小于最低检测限。无应答(non-response，NR)：从未获得 EVR、ETVR及SVR者。复发：治疗结束时HCV RNA定量检测小于最低检测限度，但停药后HCV RNA又高于最低检测限度。治疗中反弹：治疗期间曾有 HCV RNA定量检测小于最低检测限度，但尚未停药即出现HCV RNA载量高于最低检测限度。

1.4 统计学分析 使用SPSS 19.0进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，采用Pearson相关或Spearman相关进行相关性分析。预测价值分析采用受试者工作特征曲线(ROC)分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

CHC患者治疗前临床特征及指标数值如下：病程28.74±13.32个月，恶心呕吐53例(62.35%)，厌食55例(64.71%)，乏力49例(57.65%)，黄疸52例(61.18%)，发热51例(60.00%)，ALT 81.94±26.57 U/L，CHE 7129.54±1543.29 U/L，HCV RNA 6.83±1.77 IU/ml(对数值)，治疗前ALRI 43.34±23.12。通过相关性分析显示，治疗前ALRI与CHC患者性别(r=0.092)、年龄(r=0.006)、病程(r=0.180)、恶心呕吐(r=0.025)、厌食(r=0.126)、乏力(r=0.150)、黄疸(r=-0.210)、发热(r=-0.046)等主要症状及ALT(r=-0.044)和CHE(r=-0.085)无相关性(P均>0.05)，但与HCV RNA(r=0.746)呈正相关(P=0.000)。此外，经治疗后，EVR者59例(69.4%)，ETVR者73例(85.88%)，SVR者66例(77.65%)，复发者6例(7.06%)，NR者7例(8.24%)，反弹者7例(8.24%)。ROC曲线分析显示，治疗前ALRI对PR治疗后的EVR无预测价值(曲线下面积为0.445，P=0.068)(图1A);治疗前ALRI对PR治疗后的ETVR无预测价值(曲线下面积为0.579，P=0.283)(图1B)；但治疗前ALRI对PR治疗后的SVR有预测价值(曲线下面积为0.664，95%CI:0.514～0.815，P=0.030)，治疗前ALRI的最佳截断值为27.005(图1C)。

 

 

 

图1 治疗前ALRI对PR治疗后EVR(A)ETVR(B)与SVR(C)的ROC曲线

3 讨论

AST主要存在于线粒体内，其血清水平往往用于反映肝脏疾病时肝功能的损伤情况。而淋巴细胞在CHC患者体内水平往往高于正常人群，是宿主免疫系统的对病毒感染的免疫应答〔5〕。将两者结合起来治疗前ALRI最初由Jin等〔6〕用于预测肝癌患者的生存预后，在参考大量文献的基础上，本研究将其用于预测CHC患者经过PR治疗后的疗效情况。结果显示，治疗前ALRI对PR治疗后的SVR有预测价值(曲线下面积为0.664，95%CI:0.514～0.815)。分析其可能与CHC患者的病毒载量有关。本研究结果显示，治疗前ALRI与HCV RNA成正相关(r=0.746,P=0.000)，即相应水平的治疗前ALRI反映治疗前HCV RNA水平对PR治疗存在SVR。而ALRI未能预测EVR和ETVR，其可能原因在于EVR检测时间过早，部分SVR的患者还未出现应答；以及结束治疗后的反弹可能对其存在影响，因其例数过少，未能做出明确结论。

本研究还分析了CHC患者治疗前ALRI与各临床指标的相关性。结果显示，治疗前ALRI与其他临床表现及指标无相关性(P均>0.05)，提示治疗前ALRI不能用于预测CHC患者的临床表现。根据2015年《丙型肝炎防治指南》，经过PR治疗后，要使得91.0%的患者经PR治疗12周可获得完全早期病毒学应答(cEVR)，这部分患者经48周标准治疗后SVR率达到 90.8%〔7〕。基于本研究的PR治疗方案，治疗后的CHC患者中EVR者59例(69.4%)，SVR者66例(77.65%)；低于2015年《丙型肝炎防治指南》提出的治疗效果，原因可能在于治疗的个体化程度不够高，样本例数过少，以及在未区分患者的HCV基因分型的基础上开展治疗，这也是本研究的局限所在，在后续研究中我们将深入探讨此问题。

参考文献：

〔1〕 LAVANCHY D.Evolving epidemiology of hepatitis C virus〔J〕.Clin Microbiol Infect,2011,17(2):107.

〔2〕 ZEUZEM S,BERG T,MOELLER B,et al.Expert opinion on the treatment of patients with chronic hepatitis C〔J〕.J Viral Hepat,2009,16(2):75.

〔3〕 YANG Z,ZHANG J,LU Y,et al.Aspartate aminotransferase-lymphocyte ratio index and systemic immune-inflammation index predict overall survival in HBV-related hepatocellular carcinoma patients after transcatheter arterial chemoembolization〔J〕.Oncotarget,2015,6(40):43090.

〔4〕 中华医学会肝病学分会,中华医学会传染病与寄生虫病学分会.中国丙型肝炎防治指南〔J〕.临床肝胆杂志,2015,31(12):1961.

〔5〕 VAN BEEK J H,DE MOOR M H,DE GEUS E J,et al.The genetic architecture of liver enzyme levels:GGT,ALT and AST〔J〕.Behav Genet,2013,43(4):329.

〔6〕 JIN J,ZHU P,LIAO Y,et al.Elevated preoperative aspartate aminotransferase to lymphocyte ratio index as an independent prognostic factor for patients with hepatocellular carcinoma after hepatic resection〔J〕.Oncotarget,2015,6(22):19217.

〔7〕 赵宁,李智伟.丙型肝炎防治指南2015年更新版解读〔J〕.中国实用内科杂志,2016,36(3):192.

(收稿日期:2018-02-06; 修回日期：2018-03-19)