急性肾损伤患者肾脏替代治疗时机研究进展

目前，急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)已成为重症医学科急危重患者最常见的并发症之一，其预后差、病死率高，是导致患者死亡的独立危险因素[1–2]。AKI的临床治疗策略包括液体疗法、利尿疗法及肾脏替代疗法(renal replacement therapy，RRT)等，其中RRT能改善患者的内环境及临床结局，是AKI患者的常规治疗方法[3-4]。现有资料提示，合并AKI的急危重患者，其住院死亡率高达60%[5]，何时启动RRT成为临床医生关注的焦点。2012年一项关于重症AKI患者启动RRT时机的系统综述显示，早期RRT可能改善患者预后，缩短住院时间[6]。但过早的RRT可能导致一些能够自行恢复的患者接受不必要的治疗，从而增加并发症的发生风险，而晚期RRT有增加患者死亡率、延长住院时间的风险[7]。ELAIN研究[8]显示，早期启动RRT治疗能降低AKI患者的90d死亡率，而AKIKI研究[9]则表明启动时机对于危重患者的预后没有影响。类似的临床研究较多[10-14]，如何看待这些看似矛盾的结论，目前学术界尚无定论[15-17]，可能与研究患者的入选标准、临床治疗干预措施等存在较大差异有关。本文对RRT治疗时机的临床研究进展进行综述。

1 RRT“早”与“晚”的定义

目前，国际上各项临床研究关于定义RRT早、晚期应用的依据各不相同。以往，临床中出现了“危及生命的迹象”，或称之为“绝对适应证”(例如致命性的高钾血症、严重酸中毒及肺水肿等)时，才开始行RRT。2012年，改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)指南指出，是否开始RRT应全面考虑患者的临床背景，是否存在能被RRT改善的病情以及综合评价实验室结果的变化趋势，而非仅仅观察尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)水平[18]。但此指南并未阐明RRT启动的明确的、标准化的阈值，且对于早期干预的定义比晚期启动还要模糊。

临床上大部分行RRT治疗的患者是因为少尿或无尿，而影响尿量的因素包括有效血容量不足、心排功能降低等肾前性因素，肾小管病变等肾性因素，以及机械性尿路梗阻等肾后性因素。截至目前，在发表的临床文献中，以尿量作为早期RRT介入时机的前瞻性研究有1篇[10]，RCT研究有2篇[18-19]，回顾性研究有3篇[20-22]。Crescenzi等[10]的研究共纳入1658例进行心脏手术的患者，分为早期与晚期组，“早期”RRT是指患者尿量＜0.5ml/(kg·h)并持续6h后开始，而在“晚期”组中，定义为少尿持续12h。结果显示，早期行RRT对患者预后无明显影响。同样，Bouman等[16]的研究纳入了106例经液体复苏及利尿剂治疗后仍出现少尿的患者，随机将研究对象分为早期高治疗剂量组、早期低治疗剂量组和晚期低治疗剂量组。结果显示，早期组与晚期组患者28d病死率无明显差异(P＝0.8)。而Oh等[20]和Ji等[22]的回顾性研究显示，早期组患者病死率明显低于晚期组。尽管这些研究的结论并不一致，但提示将尿量减少作为RRT的启动因素对心脏术后患者可能有一定的临床价值。

将血清BUN作为干预时机的研究有5篇[23-27]，其中3项研究[23,26-27]的结果提示BUN处于较低水平时，应及早开始进行RRT，可能对AKI患者的预后有利。但是，Bagshaw等[24]的前瞻性研究共纳入了1238例患者，早期组和晚期组均以BUN 24.2mmol/L作为截点，得到了两组患者住院病死率差异无统计学意义的结论。因此，在不同的研究人群中，以BUN区分早、晚期来进行RRT治疗可能对患者预后的影响有所不同，究其原因可能是影响BUN的因素较多，目前不足以仅根据BUN水平来判断是否进行RRT。

基于血清肌酐(SCr)来进行判断的临床研究有2篇[24,28]。其中Bagshaw等[24]的研究中，早期和晚期组均以SCr 309μmol/L作为标准，结果显示两组病死率分别为53.4%和71.4%(P＜0.0001)。同样Ostermann等[28]的回顾性研究中，纳入了1847例AKI患者，同样以SCr 309μmol/L作为早期与晚期的截点，结果也显示及早行RRT能降低患者病死率。

记录两组的手术时间、术中失血量，术后定期复查X线片观察骨愈合、内固定在位情况。应用PACS软件测量手术前后及末次随访的喙锁间距（coracoclavicular distance,CCD）［6］即喙突上缘至锁骨下方骨皮质的高度。根据Constant-Murley法［6］评定末次随访的患肩功能。评分包括疼痛（15分）、日常活动（20分）、关节活动度（40分）和肌力（25分）四部分，总分100分，并划分为四个等级：优（90～100分），良（80～89分），可（70～79分），差（＜70分）。

基于急性肾损伤RIFLE分期标准的研究有4篇[29-32]。Shiao等[29]的多中心研究收集了外科ICU 98例腹部外科手术后的AKI患者，将R期定义为早期治疗组，I－F期定义为晚期治疗组，结果显示，早期组患者住院病死率明显低于晚期组(P=0.027)。但是，Chou等[31]回顾分析了370例脓毒症AKI患者，采用同样的分组方法，却认为早期RRT不能改善预后。

因此，早期与晚期行RRT各有利弊，仍须结合临床实际情况综合考虑。RRT的启动时机不仅取决于患者当时所处的疾病危重状态，还受当地医院的医疗资源、治疗水平等多个方面因素影响。尽管目前缺乏统一的RRT启动时机标准，AKI患者仍应尽早地根据本身病情的动态变化去开展RRT治疗。譬如，当临床上存在内科积极治疗效果不佳、可能随时危及生命的内环境紊乱[严重高钾血症(＞6.5mmol/L)，严重酸中毒(pH＜7.1)]，急性肺水负荷过重，进行性无尿，又存在大量补液需求时，应紧急开始RRT。

以KDIGO标准为基础的大型RCT研究有2篇[8-9]，其中伴有急性肾损伤重症患者早/晚期开始肾脏替代治疗时机 (early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury，ELAIN)的临床研究[8]将早期组定义为KDIGO分级2级，且8h内启动RRT，共纳入112例患者，将晚期组定义为确诊KDIGO分级3级，并于12h内启动RRT，共纳入119例患者。结果显示，早期组AKI患者90d死亡率显著降低(39.0%vs. 54.7%，P=0.03)。但是，肾脏损伤人工肾开始治疗时机(artificial kidney initiation in kidney injury，AKIKI)的临床研究[9]显示早期组与晚期组生存率差异无统计学意义(48.5% vs. 49.7%，P=0.79)。因此，从以上文献中得到的结论最终仍存在很大矛盾，未能形成统一意见，但大多数治疗策略强调了RRT期间尽量避免并发症发生的重要性。

已有大量临床研究证实，液体过负荷对危重患者的预后是有害的[36-39]，无论是否合并AKI，均可能增加重症患者的死亡风险[37,40]。尽早RRT可有效清除患者体内不需要的液体，从而改善预后。RRT在稳定内环境的同时可更早地清除体内过多的水分、毒素及炎症介质，可进一步促进肾脏功能恢复，同时缩短ICU内住院时间及机械通气时间[7]。2016年的一篇Meta分析发现，与晚期RRT组比较，早期RRT组的机械通气时间更短，更多的患者肾脏功能得到恢复[41]。

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2 早期RRT治疗的利与弊

小鸡在地板上跑着，特写周泽赡带笑的脸。旁边放着一个装鸡的小纸箱子，墙上的温度计显示三十摄氏度。客厅的电视播放着电视剧。周泽赡将泡好的米放在塑料瓶盖里，喂给小鸡吃。小鸡跑到周泽赡的拖鞋上，屁股一撅，把屎拉在了地板上。周泽赡仍是笑着，拿卫生纸把屎擦了，再到卫生间里按照步骤洗手。这时镜头快剪小鸡拉屎、周泽赡洗手的画面，重复多次后，在最后一次时周泽赡没有立即去洗手，而是等到小鸡再拉一次时再洗，小鸡已经长成有羽毛的样子了，同电视剧的集数变化也可显现时间的流逝。

然而，早期RRT治疗也会对患者造成一定的危害，可能使患者较早出现不同程度的并发症[42]，如血滤期间出现的低体温会导致体内各种酶活性下降、血栓形成、低磷血症、导管相关性感染等，从而增加并发症风险[9]，同时对药物的清除也会影响治疗的疗效，增加患者的经济负担。

治疗组与对照组治疗5 d后，两组患者发热、咽喉疼痛、脓性分泌物的具体消失时间结果见表1。治疗组发热和咽喉疼痛症状的改善更加明显（P＜0.01）。两组疗效比较，治疗组的治愈率及总有效率优于对照组（P＜0.05），见表2。两组均未发现严重的不良反应。

基于急性肾损伤网络(acute kidney injury network，AKIN)分期标准的回顾性研究有3篇[7,33-34]。其中，Tian等[33]将160例ICU患者根据AKIN分期标准分为3组，每组再根据是否行连续性血液透析滤过(continuous venovenous haemodiafiltration，CVVHDF)治疗分为2个亚组，对组间患者28d病死率进行比较，结果显示分期越高，病死率也越高，并进一步认为AKIN 2期为最佳CRRT治疗时机。但国内胡振杰等[34]认为AKIN分期对合并AKI重症患者的ICU住院时间、存活率以及生存者残余肾功能恢复率等均无影响。

3 目前及未来的RCT研究

2016年，JAMA及NEJM分别发表了2篇高质量的RCT研究，即AKIKI[8]与ELAIN[9]研究。这两项研究的结果大相径庭，掀起了一场关于RRT治疗时机的激烈讨论。

从入选标准角度来看，AKIKI的入选患者全部为KDIGO 3期患者，均接受机械通气和(或)血管活性药物(肾上腺素或去甲肾上腺素)治疗，其中内科危重症及合并症也较多，脓毒症患者占67%。而ELAIN研究入选了KDIGO 2/3期且血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)＞150ng/ml的18~90岁患者，此外至少符合下列一项：严重脓毒症、大剂量的儿茶酚胺类药物、液体过负荷、非肾脏SOFA评分＞2分。两项研究在RRT的干预时机、干预措施上也有很大差异。Canaud等[43]指出，AKIKI研究早期行RRT的时机恰好是ELAIN研究的晚期，而且大约50%的患者采用的是间歇性肾脏替代治疗(intermittent renal replacement therapy，IRRT)，使得早期启动RRT的潜在益处可能被其潜在危害所抵消。显然，ELAIN试验也存在一些局限性，其入选病例大多数为心脏术后患者，样本的普遍性受到限制，其次为单中心研究设计。如果进一步对ELAIN的研究数据进行统计分析，可以得出两组只有90d生存率差异有统计学意义，而30d与60d生存率差异无统计学意义。另外，Romagnoli等[44]质疑在临床工作中，患者如果达到KDIGO 2级，临床医师是否具备立即启动RRT的可行性。

目前，我们所能期待的两个较大规模的RCT研究，分别是法国的IDEALICU研究[45]与加拿大的STARRT-AKI研究[46]，期望以上两项研究能够进一步确定RRT精准时机的选择。事实上，我们一直探讨的肾脏替代治疗时机应该是以“患者为中心”的。因此，2016年6月第17届ADQI(acute dialysis quality initiative)会议提出精准CRRT的概念，大会提出，当肾脏的需求-能力不平衡时，就可以启动RRT，而当需求与能力之间的差异缩小时，可以考虑“再看看”[47]。

4 结语与展望

由此，我们或许可以考虑，对待不需要RRT的AKI患者，不应该过早干预，而对于需要的患者，也不应该延误。尽管现阶段的临床研究仍然不能给出RRT干预的最佳时机，但随着国际大型RCT研究的兴起，最终将达到RRT时机的精准化与个体化。

论年龄，招财比宝玉爹宝刚爹他们小了十多岁，可比我和健保、牛伢这一拨后生又大了十多岁。论辈分，他比宝玉爹宝刚爹还高出一辈。只是乡下人到了二十世纪六十七十年代，也不那么讲究了，大多以年龄大小来确定身份，故招财喊宝玉爹为叔，喊桂娭毑为婶，不足为怪。

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近10年来，国际上发表了一些针对AKI患者过早还是较迟行RRT的Meta分析，结果显示纳入的临床研究具有较大的异质性[33,35]，导致做出任何明确的结论都很困难。由于患者个体和临床研究的特点，造成这种异质性的原因主要与临床研究初始设计相关，包括患者纳入标准、AKI定义不一致，以及RRT方式的差异等[19]。关于RRT时机仍无确定性标准[12]。因此，如何定义RRT治疗干预时机仍须前瞻性、多中心、大规模的随机对照试验来进一步探讨。

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“Hairpin 扁平线定子装配线是我们特有的给德国大众、德国宝马等一线整车厂提供交钥匙工程项目，技术实力、创新能力、质量保证是我们格劳博的优势；圆线电动机方面，以新能源汽车驱动电动机为代表的多线并绕定子绕嵌生产线和电动机装配线，以及EPS 电动机，斜槽电动机生产线是格劳博的特长，具有多项专利技术的保障。”据格劳博机床（中国）有限公司总经理任宏志先生介绍，格劳博已经在电动汽车领域取得了众多新的成就，其中最新的Hairpin电动机装配线生产技术已经在2018年CWIEME上海展上首次展示，2019年3月格劳博将继续在此展会上携最新产品和技术亮相。

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八是要学习和实践马克思主义关于世界历史的思想。学习这一思想的现实意义在于增强积极开展大国外交、积极参与全球治理的自觉性，增强对马克思主义世界历史理论的自信。

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一般来说，大学英语教师的教学方法是采取课本教学的形式，使学生可以认真积极主动学习相应的英语知识点，但是这种教学方法对学生跨文化意识的培养是不够重视的。比如：教师在课堂中向学生介绍词汇“先生”的时候，大多数情况下，教师都会将其直接翻译成“sir”。但是必须要注意的问题是，在欧美发达国家该词汇只能够适用于不具备贵族身份的人，比如：美国的牧师、银行家、超市店主等，只有他们不具备贵族的头衔，才可以将其称为“先生”，而对于具有爵位的贵族而言，在称呼的时候，必须冠以适当的头衔。

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我知道，他有好多好多的心事，北方的清军蠢蠢欲动，民间的动乱此起彼伏，明王朝在风雨飘摇中，他眉头紧锁，很少言语，每次来怡香院我都为他沏一壶新茶，知他不爱言语，我也默默地陪坐一旁。可是我知道，他的心里有着一段伤痛，他看起来潇洒不羁，却是情根深种。

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宁国和胡人打仗，节节败退，把大半江山丢了，柴米河和其他州县集镇一样，被胡人占了。胡人这一来，就不走了，屈指算来，已有八年。村民受了多少欺压凌辱，十天十夜也说不完，但要说胡人没带来一点好处，那也是假的。

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