胆道闭锁患儿kasai术后疗效及影响因素分析*

胆道闭锁(biliary astresia,BA)是婴儿期特有疾病，目前病因尚不明确，最终可进展为胆汁淤积性肝硬化。BA在西方国家发病率较低，为0.5～0.8/10 000，在亚洲发病率较高，为1.1～1.5/10 000[1]。近年来随高脂肪饮食在饮食结构中比例递增，我国人群肝胆疾病发病率呈升高趋势，临床收治的BA患儿也增多[2]。肝门-空肠吻合术(kasai)是目前应用较广泛的延长BA患儿自体肝生存率的手术方式，明确诊断BA且肝硬化不严重患儿需行kasai术以重建肝外胆道，术后结合药物治疗以改善预后[3]。然而长期临床实践发现，kasai术后仍会出现反复性胆管炎、肝硬化等，尤其是胆管炎作为kasai较常见又难以处理的并发症，严重影响患儿生长发育、生存质量[4-5]。本文在既往研究基础上对四川大学华西医院收治的75例BA患儿临床资料进行回顾性研究，分析kasai术后疗效及预后影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2013年5月至2015年11月于四川大学华西医院行kasai术的75例BA患儿的临床资料，其中男30例，女45例；月龄1～6个月，平均(3.45±0.56)岁；胆道梗阻症状：皮肤巩膜黄染40例，大便颜色变浅20例，大便发白10例，其他5例；BA分型：Ⅰ型9例，Ⅱ型4例，Ⅲ型62例。纳入标准：1)符合《中国大陆地区胆道闭锁诊断及治疗(专家共识)》[6]中相关诊断标准，均在确诊为BA后接受kasai术，且术后经病理证实为BA；2)患儿及家属配合医生治疗，术后坚持服用药物，并按要求定期复查，随访资料完整。排除标准：1)合并严重肾脏、血液系统、内分泌、心血管及神经系统疾病患儿；2)肝硬化伴肝内结石、门脉高压、消化道出血等并发症患儿；3)无法配合医生治疗，并未坚持服用药物，未按要求定期复查，随访资料不完整或中途退出。

有经验的老师都知道，语文是一门特别讲究情感性的学科。只有学生的情感体验丰富了，他们的发散思维能力才能得到进一步的提高，语文学习也才算真正地走上了正轨。对于小学生来说，他们的人生经历尚浅，体验还不够丰富。所以，小学阶段的语文学习更应该侧重于情感方面的引导与教育。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 取仰卧位，作右肋缘下横弧形切口约7 cm，探查胆囊，游离胆囊与胆囊管，结扎切断胆囊动脉、胆总管远端，充分暴露并剪去肝门纤维块、小静脉，两侧达左右门静脉入肝脏处；纱布压迫止血，切断空肠，缝合关闭远端，吻合近端空肠与空肠胆支；将空肠胆支近端经横结肠后方上提至肝门部，肠系膜缘对侧切开空肠，与肝门进行端侧单层间断吻合，缝闭横结肠系膜与空肠系膜孔间隙，在肝下留置引流管后逐层关腹。术后予美罗培南(30 mg/kg，3 次/d)静滴2周后逐渐改为头孢哌酮舒巴坦钠(30 mg/kg，3次/d)，静滴2周。出院后口服复方磺胺甲恶唑(0.24 g/次，2次/d)、头孢克胯(25 mg/次，2次/d)，每周交替1次，持续应用1年。术后5 d静滴甲基强的松龙(首剂量4 mg/kg·d，后每2 d递减1 mg/kg，至2 mg/kg·d，改为强的松2 mg/kg·d，1个月后减量停药)。若胆管炎时黄疸加重、治疗效果不佳可重复激素治疗。

1.2.2 术后随访 自2013年5月随访至2017年11月，定期门诊复查及电话随访患儿术后体格检查、化验指标，综合评估术后效果，并分析各因素对kasai术后疗效的影响。终点事件：患儿经确诊死亡。生存时间：从研究开始至疾病复发或(因任何原因)死亡的时间。

1.3 相关评估标准

以kasai术后2年累积自体肝生存率为因变量，以上述有统计学意义因素作为自变量，代入COX回归模型进行多因素分析。赋值方法：手术日龄0=<60 d，1=61～90 d，2=>90 d；BA分型：0=Ⅰ型，1=Ⅱ型，2=Ⅲ型；黄疸消退：0=不明显，1=明显，肝功能恢复：0=良好，1=较差；胆管炎：0=否，1=是。多因素COX回归模型分析结果显示,手术日龄长、黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎是影响BA患儿kasai术后预后的独立影响因素(P<0.05)(表2)。

1.3.2 黄疸明显消退 术后1个月患儿大便颜色为黄色，皮肤巩膜黄染明显消退，直接胆红素下降≥1/3。

BA为小儿常见肝胆外科疾病，其病理特征为阻塞性黄疸，患儿肝组织受淤积胆红素刺激，发生肝脏纤维化及肝硬化，若未及时治疗可发展为肝胆淤积性肝硬化、门脉高压，最终出现肝衰竭死亡[7]。kasai术为日本学者Kasai首创的治疗BA的术式，该术依靠自体肝脏建立胆汁引流，通过切除发育不良及未发育胆囊，游离肝门部纤维斑块，从而显著提高患儿生存率[8]，但手术无法阻止肝纤维化进展，约70%～80%患儿术后肝纤维化仍持续存在而影响长期预后，60.5%长期生存患儿会因为各种进行性肝脏相关并发症而最终行肝移植[9-10]。研究[11]认为，BA患儿本身病理状态、手术医生经验、肝纤维化程度、术后肝硬化相关并发症(腹水、出血、肝肺综合征)、胆管炎、肝内囊肿等是kasai术后疗效的主要影响因素。刘秀美等[12]的研究结果显示，术时年龄越大，肝细胞损伤越严重，汇管区胆管增多，肝纤维化越严重，其中热休克蛋白70(HSP70)被认为参与肝纤维化进展，HSP70表达上调常预示BA患儿预后不良，可见肝功能恢复对BA患儿预后有重要影响[13]。

1.3.4 BA分型 Ⅰ型：胆总管闭锁；Ⅱ型：肝总管闭锁；Ⅲ型：肝门部闭锁，且术中造影确诊。

1.4 统计学方法

不同性别、月龄患儿2年累积自体肝生存率对比差异无统计学意义(P>0.05)，随手术日龄、BA分型增加，BA患儿2年累积自体肝生存率下降(P<0.05)，黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎患儿2年累积自体肝生存率低于黄疸消退明显、肝功能恢复良好、未发生胆管炎患儿(P<0.05)(表1)。

2 结果

2.1 全组术后2年内随访结果

不同性别、月龄患儿2年累积自体肝生存率对比差异无统计学意义(P>0.05)。随手术日龄、BA分型增加，BA患儿2年累积自体肝生存率下降(P<0.05)。黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎患儿2年累积自体肝生存率低于黄疸消退明显、肝功能恢复良好、未发生胆管炎患儿(P<0.05)(表1)。

采用SPSS 19.0软件处理数据，定性资料以例数(%)描述，组间比较采用2检验；定量资料以均数±标准差描述，组间比较行t检验，生存资料分析采用Kaplan-Meier法绘制生存率曲线，并进行Log-Rank检验；多因素分析采用Cox回归模型，检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

图1 kasai术后2年内生存曲线分析

2.2 影响BA患儿kasai术后疗效的单因素分析

自2013年5月随访至2017年11月，75例BA患儿在kasai术后6个月内死亡12例，6个月～1年内死亡5例，1～2年内死亡12例。75例BA患儿术后6个月、1年、2年累积自体肝生存率分别为84.00%(63/75)、77.33%(58/75)、61.33%(46/75)(图1)。

表1 影响BA患儿kasai术后疗效的单因素分析[n(%)]

因素类型例数自体肝存活未存活Log-Rank检验P性别男3021(70.00)9(30.00)1.3560.218女4525(55.56)20(44.44)月龄/月≥33625(69.44)11(30.56)1.7550.169<33921(53.85)18(46.15)手术日龄/d<602821(75.00)7(25.00)61～3923(58.97)16(41.03)6.8100.026>9082(25.00)9(75.00)BA分型Ⅰ型99(100.00)0(0.00)Ⅱ型43(75.00)1(25.00)7.7420.015Ⅲ型6234(54.84)28(45.16)黄疸消退情况明显3124(77.42)7(22.58)5.7540.038不明显4422(50.00)22(50.00)肝功能恢复情况良好3126(83.87)5(16.13)11.351<0.001 较差4420(45.45)24(54.55)胆管炎发生情况是5528(50.91)27(49.09)9.7640.001否2018(90.00)2(10.00)

2.3 影响BA患儿kasai术后疗效的多因素分析

1.3.1 胆管炎 排除其他疾病或其他原因无法解释的高热；皮肤巩膜黄染加重或退后反复出现；大便颜色变浅或再次出现陶土色；血清总胆红素与直接胆红素升高；血常规提示白血病及中性粒细胞明显升高。

表2 影响BA患儿kasai术后疗效的多因素分析

因素βSEWald2PHR95%CI手术日龄0.0180.0085.0630.0241.0181.015～1.023BA分型0.3970.1755.1460.0231.4871.306～1.711肝功能恢复0.4310.11414.2940.0001.5391.398～1.694胆管炎0.8660.3466.2640.0122.3771.323～4.299

3 讨 论

1.3.3 肝功能恢复标准 良好：术后1年内谷丙转氨酶、谷草转氨酶较术前下降>70%，胆汁引流通畅；较差：术后1年内谷丙转氨酶、谷草转氨酶较术前下降<70%，或指标反升不降，胆汁引流不畅，皮肤巩膜黄染无减退甚至加重，大便仍白色，出现并发症。

本研究在既往研究基础上对四川大学华西医院75例行kasai术的BA患儿临床资料进行回顾性分析，结果显示75例BA患儿术后6个月、1年、2年累积自体肝生存率分别为84.00%(63/75)、77.33%(58/75)、61.33%(46/75)，这与张震等[14]报道的218例BA患儿kasai术后1年、2年、3年自体肝累积生存率83.0%、56.8%、40.2%相近。本研究中生存曲线分析显示，kasai术后6～18个月内图形最陡，提示此期为BA患儿病情变化大、生存率下降最快时期，亦是影响kasai术后生存的关键时段。此后生存曲线趋势变缓，这可能与患儿日龄较小、术后早期并发症高、病情变化大、家长信心丧失有关。而24个月后随患儿年龄增长，长期生存可能性增大。在kasai术后疗效影响因素方面，本研究结果显示，随手术日龄、BA分型增加，BA患儿2年累积自体肝生存率下降，且黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎患儿2年累积自体肝生存率低于黄疸消退明显、肝功能恢复良好、未发生胆管炎患儿，而不同性别、月龄患儿2年累积自体肝生存率差异无统计学意义(P>0.05)。多因素COX回归模型分析结果显示，手术日龄长、黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎是BA患儿kasai术后预后的独立影响因素，尤其是胆管炎对预后影响最大(HR=2.377)，这与孙雪等[15]的研究结果相近。手术日龄越大，黄疸消退、肝功能恢复情况越差，kasai预后不佳，因此降低BA患儿kasai手术日龄是改善预后关键；BA分型也是kasai术后疗效影响因素，分型越高，预后越差；肝功能恢复是BA患儿kasai术后疗效独立影响因素，推测与肝功能恢复情况受胆管炎、BA分型、手术日龄影响有关。在临床工作中，肝功能作为一项常见、简便易行化验指标，对指导临床术后随访，及时了解患儿术后恢复情况有重要意义；胆管炎为BA术后常见并发症，发生率约55%～90%，晚期胆管炎可引起门脉高压、肝硬化等，不利于预后[16]。因此除性别、月龄外，手术日龄长、黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎是BA患儿kasai术后疗效的独立影响因素，应加以监测。

这样的课堂，给人的感觉就是轻松，没有压力，但学生都学得很认真。我想：没有过多的压力，营造宽松的课堂教学环境其实就是对学生的一种尊重，在这样的氛围中学习，你会很累吗？

1.阔盘吸虫病。尸体消瘦，胰腺肿大，胰管因高度扩张呈黑色蚯蚓状突出于胰脏表面。胰管发炎增厚，管腔黏膜不平，呈乳头状小结节突起，并有点状出血，内含大量虫体。慢性感染则因结缔组织增生而导致整个胰脏硬化、萎缩。

综上所述，BA患儿kasai术后2年内生存率呈下降趋势，其中手术日龄及黄疸消退、肝功能恢复、胆管炎情况是疗效的独立影响因素。临床上应提高对BA患儿黄疸、大便异常的警觉，进行规范化诊疗，与家属有效沟通，尽早行手术治疗，并指导家属正确预防胆管炎，定期复查肝功能恢复情况，改善患儿预后。

虽然，江苏省的部分高校通过开展应急救护培训教育，参加由江苏省红十字会举办的竞赛和活动，都取得了不错的成绩，但是这些学校的应急救护培训教育工作仍需进一步探索相应的应急救护培训体系。

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