顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亚胺合成工艺改进及机理探讨

武田（Takeda）与日本住友制药（Dainippon Sumitomo Pharma）于2014年3月31日宣布，新型抗精神分裂症药物Latuda（Lurasidone，鲁拉西酮）上市许可申请获欧盟委员会批准，用于成人患者精神分裂症（Schizophrenia）的治疗 [1-2]。该药物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API） 是 鲁 拉 西酮，其化学名称是（3aR，4S，7R，7aS）-2-{（1R，2R）-2- [4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3-二酮。

鲁拉西酮关键中间体顺-降冰片烷-外-2，3-二甲酰亚胺（Lurasidone Intermediate）是由化合物顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亚胺的催化还原法制备的。因此制备顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亚胺至关重要。其制备工艺主要有两种路线：

（1）以环戊二烯为原料，经狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alder Reaction）结晶转型制备。D-A反应过程中环戊二烯单体较活泼，易发生环化加成反应，收率低 [3-4]。

（2）以顺-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酸酐为原料，经构型翻转、氨化反应制备。构型翻转工段是在高温（190～210 ℃）下进行的，易引起降解、碳化现象，导致有机杂质增多 [5-6]。

因此本文以顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酸酐为原料，通过氨化反应，一锅法成功制备了目标产品顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亚胺。实验重点研究了反应时间、析晶温度、析晶溶剂等关键工艺参数对制备目标产品的影响，获得了最优的生产工艺。该合成方法规避了狄尔斯-阿尔德反应收率低、构型翻转等现有合成方法之不足，对顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亚胺的工业化生产及鲁拉西酮原料药的研究提供了借鉴意义。

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

根据野外追踪试验（滹沱河忻府—定襄段）、室内试验和前人研究成果，确定河流纳污能力计算公式中的污染物综合衰减系数k的取值范围为：kCOD在0.20～0.40 d-1之间，K氨氮在 0.16～0.30 d-1之间，并经过详细分析计算，得出了滹沱河上中游各水功能区纳污能力计算成果，详见表2。

专业的心理辅导能够对不同程度的心理问题进行有效的疏导，但人员配备远远不足，而朋辈心理辅导能够用自己的资源去帮助别人，为专业心理辅导承担部分工作压力。二者相互合作可以产生更好的心理健康教育效果，还可以在校园里建立一种人文关怀和同辈支持的行为和氛围。因此建议高校在进行大学生心理健康教育时，要将朋辈心理辅导与专业性心理辅导有机的结合起来，保证学生心理健康有充足的保障。

考察了析晶温度对目标产品外观和收率的影响，结果如表2所示。

1.2 合成路线

目标产品的合成路线如图1所示。

图9为不同风场下输电塔L1层位移响应随风向角的变化，图中同时给出三个典型风速下的结果。由图9可见，在风向角0°～90°变化过程中，输电塔x向位移响应整体上呈减小趋势，y向位移响应呈增大趋势；x向约在15°风向角、y向约在60°风向角分别存在响应极值，且风速越大，这一特征越显著。综合不同风向下位移响应来看，x向位移响应要高于y向位移响应，这主要与x向的投影面积较大有关。从响应随风向的变化规律看，冲击风场与B类风场具有一定的相似性。

1.3 实验方法

1.3.1 顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亚胺（1）的合成原理

向20 L搪玻璃反应釜中通氮气15 min，加入顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酸酐 6.40 kg（39.02 mol）搅拌升温至熔融状态，缓慢通入适量氨气，保温反应数小时。待反应结束（起始物料HPLC含量≤1.0%）后反应液降至室温，纯化水洗至中性。再加入适宜溶剂（2.4 L），搅拌析晶数小时，过滤干燥得白色固体 6.16 kg，收率96.8 %，m.p.163.4 ～164.2 ℃（文献 [7]：mp163 ～164 ℃）。

  

图1 目标产品合成路线示例图Fig.1 The schematic illustration of synthesis route of target product

1.3.2 结构测试

对目标产物进行了结构表征，氢谱数据归属如下：1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：1.50 ～ 1.54（m，1H），1.70～1.76（m，1H），3.04～3.10（m，2H），3.35～3.40（m，2H），6.25（d，2H，J =11.2 Hz），11.02（bs，-NH，1H）。

2 结果与讨论

2.1 结构表征

采用AV-400 MHz型核磁共振仪、Waters 3100型质谱仪对目标产品的结构进行确认。

由表1可知，反应时间20～30 h时，目标产品外观均为白色固体，收率均高于94.0%。适度延长反应时间，产品收率有所提升。当反应时间达到23 ～ 24 h时，目标产品的收率最高96.0 %。再增加反应时间，收率略有降低，这可能与体系降解产物生成有关。故最佳反应时间为23 ～ 24 h。

2.2 合成工艺优化

2.2.1 反应时间

考察了反应时间对目标产品外观和收率的影响，结果如表1所示。

 

表1 反应时间对目标产品外观和收率的影响Tab.1 Effect of reaction time on the appearance and yield of target product

 

MS（ESI-），m / z，162.1 [M-H]–。

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AV-400 MHz型核磁共振仪（DMSO-d6为溶剂），Waters 3100 型质谱仪。

2.2.2 析晶温度

顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酸酐，含量≥98.0 %；乙酸乙酯、甲醇为国产分析纯，国药集团化学试剂有限公司提供。氨气，工业级，西安欣祥电气有限责任公司。

 

表2 析晶温度对目标产品外观和收率的影响Tab.2 Effect of crystallization temperature on the appearance and yield of target product

 

由表2可知，析晶温度在-10 ～ 20 ℃时，目标产品外观均为白色固体，收率逐步增大，温度高于20 ℃后反应收率明显降低，同时外观也变差，故选择最佳析晶温度为10 ～ 20 ℃。

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2.2.3 析晶溶剂

实验中选用了四种溶剂进行析晶效果考察，测试结果如表3所示。

 

表3 析晶溶剂对目标产品外观和收率的影响Tab.3 Effect of crystallization solvent on the appearance and yield of target product

 

第四，信用评级与增级。信用评级是由专门的评级机构来进行的，对应收账款和信托机构的信用进行评级。同时，通过运用信用增级的方法来提高所发行证券的信用级别，使投资者免受其质量风险损失，避免证券化过程的结构性风险。

由表3可以看出，采用甲醇作为析晶溶剂时，目标产品外观为类白色固体、收率最低，析晶效果最差，乙酸乙酯析晶可改善产品外观，收率略有提升。对比单一溶剂和混合溶剂的实验结果可以看出，混合溶剂的析晶效果均优于单一溶剂。当采用乙酸乙酯 / 水作为混合溶剂时，析晶反应的收率最高。

故进一步对乙酸乙酯 / 水混合溶剂的最佳比例实验进行了探讨，实验结果见表4。

核聚变具有广阔诱人的前景，核聚变不但可释放出巨大的能量，并且核聚变反应所需的原料——氢的同位素氘可从海水中进行提取。氘在海水中大量存在，经核聚变反应，1 L海水中含有的氘所释放的能量相当于300 L汽油，可有效满足人类生产及生活方面的需求。

 

表4 乙酸乙酯 / 水混合溶剂比例对目标产品外观和收率的影响Tab.4 Effect of the ratio of ethyl acetate and water on the appearance and yield of target product

 

从表4可以看出，混合溶剂进行析晶反应时，目标产品的外观均为白色固体，当乙酸乙酯∶水 = 3∶1时收率最低。随着混合溶剂体系中含水量的加大，反应收率稳步提高，当乙酸乙酯∶水=1∶1时，收率最高为96.8 %。再继续增加含水量，混合溶剂体系含水量过高会增加目标产品的溶解性，造成析晶困难，导致目标产品的收率下降，故选择最佳混合溶剂比例为乙酸乙酯∶水=1∶1。

2.3 氨化反应机理

本文选择氨气作为氨源，提出了可能的氨化反应机理 [8-9]，反应历程如图2所示。

  

图2 氨化反应机理Fig.2 The mechanism of ammoniating reaction

氨气中的氮原子携带有一对孤对电子，孤对电子首先进攻底物顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酸酐中带有部分正电性的羰基碳原子，使电子向邻位氧原子转移，氧原子携带负电荷断裂开环，同时形成碳氮键 a；氮原子再失去一个质子得到 b，氧负离子夺取该质子完成第一个氨解反应得到中间体 c。此时的氮原子仍有一对孤对电子重复进行上述亲核反应，羟基负离子消除得到 d，失去一个质子形成目标产品结构。可以看出氨化反应经历了亲核加成-消除历程。

3 结论

（1）以顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酸酐为原料，氨气提供氨源，一步法制备了目标产品顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亚胺，经1H NMR和MS确证结构与目标产物符合。

（2）对目标产品合成工艺进行改进，获得了最优工艺参数：反应时间23 ～ 24 h，析晶温度10 ～ 20 ℃，析晶溶剂为乙酸乙酯 / 水混合溶剂（EA∶H2O=1∶1）。

（3）提出了氨化反应机理：亲核加成-消除历程。

参考文献

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