脑功能重塑在胶质瘤个体化手术治疗的研究进展

神经外科手术切除仍然是胶质瘤治疗的标准方法，对于胶质瘤患者，手术切除范围(the extent of resection,EOR)是影响患者生存和生活质量的最重要因素之一[1]。脑网络手术是以最大限度地切除肿瘤，而不导致新的神经功能缺损为目标[2]。对肿瘤位于重要功能区附近的患者，术前辅以功能MRI定位，联合术中麻醉唤醒及皮质和皮质下电刺激定位(intraoperative cortical and subcortical electro stimulation mapping,IEM)，将最终延长患者的生存期，并显著提高患者的生活质量[3]。Desmurget等[4]在定位颅内肿瘤和评估患者脑功能的同时，还指出低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG)脑功能区的重塑性存在着明显的个体差异；大体可以分为以下4种模式。(1)重构的脑功能区位于肿瘤内；(2)重构的脑功能区位于肿瘤的周边；(3)重构的脑功能区位于肿瘤同侧半球的远隔部位；(4)重构的脑功能区出现在对侧大脑半球。当然，对于每一例患者这4种脑功能区重构模式很少单独出现。Taddei等[5]研究认为，以脑神经连接体和大脑可塑性为依据的先进神经外科治疗策略，有希望应用于低级别脑胶质瘤患者；外科医生依据肿瘤侵袭性结局及脑功能区重塑模式，可以增加肿瘤边界的手术切除安全性。

1 动态肿瘤生长与功能神经网络可塑性

1.1 脑胶质瘤的动态生长 胶质瘤的特性之一是肿瘤细胞侵袭正常脑组织的能力，肿瘤细胞的弥漫性侵袭遵循“由未成熟神经元和干细胞进行的细胞外转移途径”[6]。虽然神经胶质瘤的发生原因仍然是未知的，但其可能是一种疑似起源于神经干细胞或少突胶质细胞前体细胞，并涉及遗传和外生性因素的复杂原因所致[7]。此外，胶质瘤的复发主要发生在肿瘤的原发位置；肿瘤复发可能与具有干细胞特性的细胞亚群相关，该细胞亚群被称作胶质瘤干细胞[8]。虽然经多项研究确定致瘤干细胞在高级别胶质瘤中存在，但在低级别胶质瘤的患者中往往也发现了这些细胞，这些细胞对常规的化疗药物具有很高的抵抗性，并且可以诱导放疗后的肿瘤复发[9]。Bourkoula等[10]为了改善并提高外科治疗水平，着重考虑了肿瘤细胞的动态生长和异质性，并通过结合脑可塑性补偿机制来模拟肿瘤生长相关的脑功能结局，藉此实施外科治疗及评估患者预后，从而改善了胶质瘤患者的临床预后。

1.2 神经功能网络的可塑性 大脑可塑性是“神经突触系统的短期、中期和长期持续重塑过程，以优化大脑网络的功能”[11]。成人神经系统的可塑性体现了皮层与其他脑结构的强相互作用(strong-interaction)，如皮层与皮层下之间网络连接的强相互作用。虽然这种功能重组和大脑可塑性的基本机制尚未完全阐明，但却提出了多种理论。如Verburg等[12]提出的突触效能的调节、神经发生、皮质过度兴奋、再分配、潜在网络的暴露，以及建立新的功能连接。这些理论有助于提高对“功能性神经肿瘤学”和“预防性胶质瘤手术”的理解；以实现早期更完整地切除肿瘤的同时，更好地给予患者正常的生活。

“功能”皮层的提出，依赖于以下的观点，即尽管所有的皮层区域都能够“有效地起作用，但一些脑区域显然比其他脑区更重要”[13]，如果这些区域被切除或离断，会导致不同程度的功能下降，这种功能框架的转移在临床治疗中具有直接影响；因此推测功能区重塑是患者预后的一个保护因素[14]。了解皮质和皮质下连接的独特网络组织及其重塑，对于优化胶质瘤手术的风险效益至关重要[15]。Duffau等[2]研究表明，实现神经系统科学、神经映射和遗传学领域的整合，能开创一个结合“慢性疾病的过程，脑重塑反应和持续治疗引起肿瘤功能调节”的全面个性化治疗策略。

2 神经连接组学与脑网络手术

2.1 神经功能连接体 神经功能连接体是脑区之间沟通传递信息的神经小节，因此用来描述大脑神经网络；连接体能在颅脑损伤后进行自我互补修复，主要是依赖于“大规模动态并行分支电路”[5]。Glasser等[18]使用神经连接体中的多模式MRI，对明显不同皮层区域进行多模式分割，提出“神经功能连接组学”。虽然这种非侵入性成像研究详细叙述了功能连接体，却不能通过电生理学技术提供直接神经元电流活动[19]。但是在纤维示踪成像技术下，如磁共振弥散张量成像 (DTI)可显示神经网络的动态结构和形成，以及显示活体脑内特定的白质纤维束,并可明确颅内肿瘤与邻近大脑神经网络的空间解剖关系；从而辅助制定手术计划及评估患者的预后[17]。Henry 等[19]使用 DTI结合术中皮质电刺激，首次证实了有关语言的皮质下路径神经功能连接体。

2.2 脑网络手术 脑肿瘤不仅改变了脑的正常结构，还改变了脑神经功能连接体；从而影响了脑的正常功能。Zadeh等[20]通过不同的成像技术已经证实，改变脑肿瘤患者的功能连接体不仅影响肿瘤的发生区域，而且还影响脑的其他区域。Duffau等[21]研究发现，肿瘤位于左侧大脑半球的患者，其功能网络静息状态的改变可在对侧大脑半球被观察到，并且与一些认知功能的改变相关，甚至在主要症状发生之前就被发现。Reijneveld等[22]研究发现，固有的功能连接体层可以预测手术结局，从而“提供有关残余功能存在的信息，也可以明确影像学上可能不明显的脑肿瘤侵袭程度”。Vanden等[23]研究认为，只有以复杂的脑皮层皮层下网络为前提，临床医生才能进一步理解不同时间和空间上的动态神经发生过程。换句话说，即神经元组参与脑网络的组成部分，能够在脑损伤中重塑和补充脑网络的并行电路。Glasser等[24]将神经胶质瘤手术视为“脑网络手术”，不仅能显著降低永久性神经功能损害(连续使用术中皮质皮质下成像<2%)，而且还能改善大脑的高级功能，如工作记忆、认知功能、情绪和行为等。此外，使用脑网络手术方法管理的患者，不仅延长了其生存期，还明显提高了其生活质量。

3 术前功能成像技术与术中唤醒下电刺激定位

3.1 术前功能成像 适当的选择和实行脑成像技术，明显提高了一些最具挑战性的患者的手术治疗精准度和安全性[15]。这就需要基于术前的功能性皮质皮质下神经网络定位，以及对每例患者进行特殊的术前神经功能和神经影像学评估[14,25]。如血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRI)是利用内源性血红蛋白作为对比剂，当脑功能区受刺激致局部活动增强时，邻近血管床的血流和血容量增加，即脑功能活动区的局部氧合血红蛋白含量高于非活动区，并通过血氧饱和度的变化实现不同脑区域的成像。因此其可以在手术前清楚地了解脑功能区的分布特点、形态、范围及其与病灶、水肿的关系等，用以指导手术治疗策略。Nakayama等[26]对21例运动区附近脑胶质瘤瘤患者研究发现，通过fMRI可精确了解脑胶质瘤与功能运动区之间的解剖关系；从而为手术入路及浸润性胶质瘤的切除范围提供客观依据，明显减少术后并发症的发生。

该马尔可夫过程在第[tk+(l-1)T0]秒时的过程元A′[tk+(l-1)T0]的一步传导转移过程元变化为

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精进电动是全球领先的新能源汽车电机和动力系统提供商，技术路线覆盖纯电动、插电混合动力、混合动力等，能为客户提供全面的汽车电动系统解决方案。精进电动是行业内少数能全面涵盖新能源汽车最重要应用的动力系统及其核心零部件制造商，拥有丰富的产品组合，包括电机、电控、控制软件、新能源汽车专用变速器、减速器总成等。精进电动产品凭借出众的品质和技术优势赢得了全球客户的信赖。

3.3 术中电刺激定位 通过直接电刺激皮层和皮层下组织，仍然是精确定位患者高度特异性功能中心的最可靠方法[29]。皮质和皮质下功能解剖网络是神经外科学的基础，了解潜在的神经功能相关性对病变与正常大脑之间的管理具有更重要的指导作用。Duffau等[30]利用皮质电刺激技术确定皮质及皮质下结构功能区,手术治疗103例低级别胶质瘤患者,术后行MRI检查示92%患者达到全切;虽然患者术后均出现了一些不同程度的神经功能障碍,但随访4个月后仅有4例患者出现永久性功能障碍。此外，在麻醉唤醒期间，术中皮质和皮质下电刺激定位能够单独评估和验证神经功能解剖网络系统的连接，如感觉运动、语言、视觉空间和社会认知系统，并获得对患者皮质中心组织和皮质下连接性组织的实时了解。Duffau等[31]根据皮质电刺激定位语言区皮质及皮质下功能结构,依据脑功能连接网络切除病灶,结果证实即使紧邻语言功能区切除肿瘤,也不会明显增加语言障碍。可以设想该技术的未来发展，即神经外科医师能够将术中皮层刺激结果与神经功能连接组学联系起来，加之脑功能重塑来预测脑功能变化，从而评估脑网络手术效益[32]。

4 总结

将神经功能连接组学和脑功能重塑应用到临床诊疗之中，以便更好地了解脑胶质瘤的侵袭及动态生长模式与脑适应机制(如功能神经网络可塑性)之间的相互作用。在胶质瘤患者的脑网络手术前，对脑神经功能和肿瘤风险管理进行充分评估，用fMRI技术和电刺激定位，注意并维持脑功能神经连接网络与肿瘤之间微妙的平衡关系；这种联合动态性肿瘤生长和脑功能网络重塑，以及精确的脑功能定位技术，能为脑胶质瘤患者提供更有效的临床个体化动态手术治疗方案。使用这种手术治疗方案的患者，均能够通过最大化地切除肿瘤的同时保留功能性皮层，来改善其预后，实现生存期的延长和生活质量的提高。此外，与该手术相关的其他效益，如在缩短住院时间和手术时间、减少失血量、减轻疼痛和焦虑，以及降低治疗费用，减少并发症和复发率等方面，也会得到显著的改善[33-34]。

5 展 望

脑胶质瘤的手术切除可能是得益于更好地了解肿瘤的动态生物学行为、大脑的动态组织学原理，以及肿瘤与神经系统可塑性反应之间的动态相互作用[35]。神经系统可塑性反应是肿瘤侵袭与手术切除后脑功能补偿的结果。近来在基础神经科学领域研究取得的进展，包括功能性脑组织研究，解剖功能连接体和个体水平的重塑潜力[36]。这些研究进展使得肿瘤手术的适应证得以拓展(特别是脑功能区)，以及高水平的切除脑胶质瘤；从而更好地改善手术的效果，减少术后并发症，并提高患者的生活质量。显然，联合多学科多中心研究，仍然需要进一步了解脑功能、肿瘤进展与潜在治疗之间的动态相互作用，并始终是以优化脑胶质瘤的治疗策略为最终目标。

[参 考 文 献]

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10月2日早上，郭启明起床后，昏昏沉沉地走到楼下，到附近闲逛。早上7点半左右，银行的运钞车来了，储蓄所的工作人员出来，将一个密码箱接下车后提回营业室。郭启明想，那个密码箱里少说也有几十万。他还注意到，从储蓄所出来接款的，都是一两名女职员。押钞员将密码箱交给她们后，马上就会离去。

的应用有不同侧重的用户感知指标。在今后工作中,将研究不同的用户感知指标(如时延、抖动)与网络性能参数的相关模型,进一步扩大应用范围。

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（3）民营企业决策不科学。在民营企业经营管理中，通常是资历较深的管理者拥有决策权，先进科学的管理方式和管理理念都要让步于“资历”或“辈分”，管理者依赖于自己的经验，不会聆听员工的声音来适时改变管理对策，导致企业的发展决策缺少科学性与民主性。在民营企业初期发展阶段，采取一刀切式管理方法或许能够提升管理效率，但是若企业规模变大，仍然采取老旧的决策方式极易造成管理效率的损失。企业的决策应有一定的程序性与科学性，单纯依赖于经验决策，难免有失公允。

3.2 术中唤醒麻醉 术中唤醒麻醉是指在全麻状态下实施手术治疗的过程中,于某个特定阶段要求患者在清醒状态下配合医师，完成一些神经测试及指令性动作的麻醉技术。该技术要求手术患者经历清醒镇静麻醉、保留自主呼吸深度镇静和喉罩控制呼吸下全身麻醉三个过程[27]。在术中唤醒状态下联合术中电刺激技术监测脑功能，是目前尽可能切除功能区肿瘤同时保护重要脑功能的有效方法；使患者保持清醒状态对脑功能区肿瘤定位及是否完整切除至关重要。Eseonu等[28]在术中唤醒麻醉下，行术中皮质和皮质下电刺激定位，对27例脑功能区肿瘤患者的完整切除率达25.9%，明显优于31例单纯全麻患者的完整切除率(6.5%)；并且其术后的总体生存率及手术效果也均优于单纯全麻患者。

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ASCs 来源充足、提取效率高且不涉及医学伦理问题，是细胞疗法较为理想的种子细胞之一。但ASCs 尚未建立分离、培养、鉴定的统一模式，应用后其对受体原有肿瘤的作用及机制还缺乏深入的研究，且临床效果因受样本数量与随访时间的限制也尚未得到很好的证实，加之应用于人体后 ASCs本身及微环境的复杂变化，未来 ASCs 及其免疫调节作用应用于临床还需要更多、更深入、更全面的研究。

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在庆祝海南建省办经济特区三十周年大会上的讲话中，习近平总书记指出，坚持党的领导，全面从严治党，是改革开放取得成功的关键和根本。当前，中国特色社会主义进入新时代。这个新时代是中国特色社会主义新时代，而不是别的什么新时代。推进新时代改革开放，党的领导起决定性作用，必须始终不渝、与时俱进坚持党的领导。

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杨力生家门口是一条东西街，他本想往街西头走，因见离他不远的地方有几个乡亲在街北边闲聊，他便转身向东面奔去。不承想，他们两口子的吵闹声早被众乡亲听了个一清二楚，大家看着他匆匆离去的背影，有几个和他交往比较不错的邻居便异口同声地喊起来：

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2.3.2 密度对红花经济收益的影响 从种植密度来看，种植密度（x）与利润（y）呈二次抛物线相关，将种植密度（x）作为自变量，利润（y）作为因变量，其回归方程为y=-1 306.5x2+24 108x-75 804，R2=0.993 5。对回归方程求偏导并令其为零，得到获最大利润的种植密度为9.2万株/hm2，此时的利润为35 406元/hm2。

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（5）完善项目库的建设。项目库是预算管理的基础和支撑，对项目库实行常年开放和滚动管理。一是强化项目库约束。未纳入项目库管理的项目，原则上不予安排预算资金。二是做好日常项目编报和管理。对于经论证通过的项目，应及时纳入项目库，成熟一个，编报一个，并依据“轻重缓急”排序。一旦学校有专项资金到达，财务部门就可以依据到达的资金额度和项目排序安排预算，改变以往临时申报、评审、立项的做法，大大提高资金的下达效率。

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试验设4个处理，采取随机区组排列，3次重复，小区面积为1m×50m=50m2，播种量为15 g/m2。4个处理播种期：T1：4月 10 日，T2：5月 10 日，T3：6 月9日，T4：8月9日。选用120 cm宽的黑地膜，对试验地进行一致处理，微起垄，垄高10 cm，垄面100 cm，垄间距20 cm。地膜覆好后，2 m一个土腰带（宽10 cm），在膜面上用点播器打穴眼，穴眼深0.5 cm，穴距9 cm，行距3 cm，打眼器直径为9 cm，播种行数为8行，全部铺设喷灌在干旱时及时补水，种植密度40 穴 /m2。

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1.2.2 心脏起搏器[3]。目前市面上大部分起搏器包括ICD均不具备MRI相容性，但近几年各大起搏器厂商均推出能与MRI兼容的不同型号起搏器。所以，能否进行MRI检查，要根据植入的型号具体判断。目前，少数几个能与MRI兼容的起搏器品牌，均已在起搏器说明书中做了说明。医学影像科相关人员要严格根据起搏器说明书做出判断。此外，要特别注意即使为与MRI兼容的起搏器或其它植入性心脏节律设备包括LCD、ICM和ILR，在行磁共振检查前，均应有心脏科医师在场，在检查前和检查后，按照设备的说明书进行调整。

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生理生化特征试验结果显示(表5)，菌株CEH-ST79有过氧化氢酶、氧化酶、β-半乳糖苷酶、硝酸盐还原、明胶液化、淀粉水解和酪蛋白测定均为阳性，精氨酸双水解酶、精氨酸脱羧酶、H2S产生、水杨素、吲哚、溶血和脲酶测定为阴性。

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