肠道菌群与心力衰竭关系的研究进展

越来越多的证据表明，肠道菌群在心力衰竭（心衰）发病中有重要作用。

1 肠道菌群的组成特征

人体细菌大多数位于肠道，健康人的肠道菌群主要有2类，即厚壁菌和拟杆菌，它们大多与人体共生［1］，其整体组成结构和功能在一段时间内稳定，但它们对内、外源性环境的变化高度敏感。外源性因素如饮食、接触病菌感染者或服用药物，可减弱肠道菌群的多样性；内源性因素如急性体液失衡、肠道慢性淤血或缺血缺氧、酸碱失衡、胃肠运动减弱、营养缺乏都能潜在改变肠道菌群［2］。肠道菌群与多种疾病紧密相关，如肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压和动脉粥样硬化［3］。

2 心衰时肠道菌群组成和功能的改变

2.1 肠道菌群与心衰的早期研究

早在数十年前，有学者即观察到心衰时全身炎症与细菌移位的关系。在当时红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）被当作是心衰的生物标志物，之后证实心衰患者内毒素水平升高，特别是脂多糖（LPS），它可结合LPS结合蛋白（LBP），启动信号级联反应、增加细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，加重心衰［4-5］。此外，心衰患者肝静脉的LPS水平明显高于其他循环部位如肺动脉和左心室，提示心衰恶化可能是由肠道内的内毒素入血所致［6］，初步证实了肠道与心衰的联系。

2.2 肠道菌群与重度心衰的研究

心衰患者的肠道功能普遍发生改变，表现为低灌注、淤血和通透性增加。在明显的菌群失调出现之前，细菌组成成分已发生改变。Pasini等［7］通过纤维二糖试验进行研究发现，与健康对照者相比，中重度充血性心衰患者肠道渗透性（IP）增加78%，升高的右房压与IP呈正相关；重度心衰患者肠道菌群发生明显改变，粪便培养中致病性病原菌（弯曲杆菌、志贺杆菌、沙门菌、耶氏森菌和假丝酵母菌）的菌落生长明显增加［7］。此外，动物实验表明，压力负荷性心衰可直接导致无明显充血症状的豚鼠的粪便菌群改变，提示心衰可以破坏肠道菌群平衡［8］。

Te=150 nm,t=20 nm,Dn=25 cm2/s,α和β分别取自参考文献[22]和[23]。

3 肠道菌群代谢产物与心衰

4.5 通过试验筛选出高效低毒低残留的农药 使用化学农药上要疏堵结合，疏就要给烟农提供可使用的化学农药。通过开展试验筛选出适用于烟叶病虫害防治的高效低毒低残留的农药品种，烟草公司统一采购、统一管理，烟农可以在烟草公司选购到合适的防治农药品种，避免烟农在市场上盲目购买高毒高残留农药，而且有利于管理，对形成以“技术、信息、咨询、物资供应”等一条龙服务打下基础。堵就是要禁止烟农使用高毒、高残留、易超限的农药品种，经检测发现使用者将影响其烟叶被收购等级和来年种植合同签订面积。

在胆碱喂养的小鼠动物实验中，因肠道菌群代谢紊乱所致的T MAO水平升高对心肌纤维化有直接影响［17］。T MAO还可促进非缺血性心衰患者的心肌组织微血管病变。另外，T MAO直接输注似乎可增加血管紧张素Ⅱ介导的高血压效应，提示它对神经内分泌紊乱的协同负性效应［18］。

4 干预措施

4.1 饮食调节

口服活性炭吸附剂（AST-120）可清除肠道中T MAO及其前体，AST-120可以预防慢性肾脏病合并心衰大鼠的左室肥厚和病理性心肌纤维化的进展。然而，多中心研究并没有证实AST-120在慢性肾脏病合并心衰患者中的疗效［28-29］。

饮食诱发的肠道菌群来源的代谢产物包括胆碱、甜菜碱和氧化三甲胺（T MAO）。胆碱是合成细胞膜磷脂、甲基代谢和合成神经递质乙酰胆碱必需的营养素，肠道菌群可以将饮食中的磷脂酰胆碱（卵磷脂）的胆碱转化成三甲胺（T MA），然后被人类宿主吸收，经肝脏黄素单加氧酶（FMO）转换成TMAO［9］。肠道菌群组成是决定T MAO水平的主要因素［10］。循环中T MAO水平受饮食中T MAO底物（如磷脂酰胆碱和左旋肉碱）的影响极大。TMAO已被证实与动脉粥样硬化［11］和慢性肾脏病［12］有关。心衰患者T MAO水平明显高于非心衰患者［13］，TMAO水平升高可预测糖尿病患者的心衰住院风险增加［14］。TMAO结合其他传统危险因素还可以对急性心衰患者1年的住院死亡率进行危险分层，但分层价值受肾功能的影响［15］。胆碱、甜菜碱和TMAO水平与脑钠肽（BNP）水平［13］和左室舒张功能［16］相关，但与左室收缩功能不相关，在校正传统的心血管危险因素和心肾指数后，TMAO升高可预测心衰死亡率［12］。值得注意的是，尽管3种代谢产物都可以预测全因死亡和心脏移植的联合终点，但在校正传统的心血管危险因素和心肾指数后，仅有T MAO的预测价值仍具有统计学意义［13］；在缺血性和非缺血性心衰患者中，升高的TMAO水平对不良事件均有预测价值［12］。据此推测，TMAO可能对心脏有直接毒性效应。

4.2 抗生素

微生态制剂主要包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）。益生菌通常是活的有益菌，它可以抑制病原菌，刺激免疫反应，调节肠道p H值，有利于改善宿主肠道微生物平衡；益生元是促进益生菌生长或活动的发酵成分，即益生菌的底物；合生元是两者的结合。益生菌可调节无菌小鼠移植人类菌群后的诸多代谢产物，包括T MAO［10］。瘦素抑制 （leptin-suppressing）菌——植物乳杆菌可缓解大鼠的缺血再灌注损伤［24］；鼠李糖乳杆菌可缓解大鼠心肌梗死后的左室肥厚，改善心功能［26］。一项随机对照试验初步显示，鲍氏酵母菌对心衰患者有利，短期随访发现有心功能改善作用［27］。

4.3 微生态制剂

抗生素可以改变肠道菌群的丰度或组成。酒精性肝硬化患者服用利福昔明（一种非吸收性口服抗生素）后，可出现肾小球滤过率和尿钠排泄增加，血浆内毒素、白细胞介素（IL）-6和TNF-α水平降低［23］。缺血再灌注大鼠用万古霉素治疗，可减少心肌梗死面积，但冠状动脉内直接注射万古霉素无此效应［24］。口服抗生素多粘菌素B可降低心衰患者单核细胞产生的促炎细胞因子水平，改善内皮功能［25］。然而，需要关注抗生素潜在的不利影响，如菌群失调和耐药菌的产生。

4.4 代谢产物关键介质的抑制剂

改变饮食以减少产T MAO的膳食摄入。胆碱和左旋肉碱是最常见的可生成T MA及T MAO的营养素。胆碱是膳食必须营养素，研究表明饮食中增加胆碱导致循环T MAO水平增加，对心衰时心脏的结构和功能有负性效应［19］，鸡蛋、肝脏、红肉、家禽和鱼都富含胆碱，减少这些食物摄入可能降低T MAO的生成。左旋肉碱的结构与胆碱相似，在红肉中含量丰富，它不是膳食必需的营养素，故减少左旋肉碱摄入可能是更实用的方法。地中海饮食可降低心血管疾病的发生率［20］，该饮食由多量橄榄油、谷物和水果，适量鱼类，少量乳制品和红肉组成，可能是减少T MAO生成的有效饮食。越坚持地中海饮食，血浆T MAO水平越低［21］。与杂食者相比，素食者T MA和T MAO合成能力低，肠道菌群的组成也明显不同。此外，摄入含T MAO饮食的小鼠较正常喂养小鼠，胆固醇逆向转运降低35%，在一定程度上解释了T MAO致动脉粥样硬化的风险［22］。

4.5 肠道菌群移植

肠道菌群移植已用于治疗多种胃肠道疾病，如难辨梭状芽孢杆菌感染和炎性肠病，还可用于改善动脉粥样硬化［30］。对于存在心衰危险因素或已有心衰的患者，有望通过移植低产T MAO的肠道菌群以降低T MAO，但目前尚无此类临床研究。

式中c1表示局部学习因子,c2表示全局学习因子,r1和r2表示0到1之间的随机数,表示第i个粒子的个体极值,GBest表示整个粒子群的全局极值,ωt表示自适应惯性权重,ωmax和ωmin分别表示惯性权重的最大和最小值,P和Pmax分别表示当前迭代次数和最大迭代次数,取最大迭代次数时的结果为最终定位结果。

4.6 其他

肠黏膜屏障保护剂可防止肠道菌群移位，维持肠黏膜屏障的功能和生理渗透性。此外，还需积极治疗原发疾病，如肾病和糖尿病。

肠道菌群与心衰交互影响，菌群代谢产物特别是T MAO可能是两者交互作用的偶联剂。鉴于目前研究相对有限，潜在的干预措施尚待进一步研究。

（1）“以废治废”，利用底泥提高矿业废弃地生态恢复治理效果，研究与探索底泥掺混矿业废弃地土壤，进行酸碱中和、粘粗互补，实现综合改良土壤酸性、改善土壤团粒结构，建立免维护、不退化、多物种良性循环的生态系统的一种方法。

参 考 文 献

［1］ Neish AS.Microbes in gastrointestinal health and disease［J］.Gastroenterology，2009，136（1）：65-80.

［2］ Patterson E， Cr yan JF， Fitzgerald GF，et al.Gut microbiota，t he phar mabiotics t hey pr oduce and host health［J］.Proc Nutr Soc，2014，73（4）：477-489.

［3］ Tang WH， Kital T， Hazen SL.Gut microbiota in car diovascular healt h and disease［J］.Circ Res，2017，120（7）：1183-1196.

［4］ Niebauer J，Vol k HD，Kemp M，et al.Endotoxin and i mmune activation in chronic heart failure：a prospective cohort study［J］.Lancet，1999，353（9167）：1838-1842.

［5］ Sandek A，Bauditz J，Swidsinski A，et al.Altered intestinal f unction in patients wit h chronic heart fail ure［J］.J Am Coll Car diol，2007，50（16）：1561-1569.

［6］ Peschel T，Schönauer M， Thiele H，et al.Invasive assess ment of bacterial endotoxin and inflammatory cytokines in patients wit h acute heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2003，5（5）：609-614.

［7］ Pasini E，Aquilani R，Testa C，et al.Pat hogenic gut flora in patients wit h chr onic heart failure［J］.JACC Heart Fail，2016，4（3）：220-227.

［8］ Phillips Campbell RB，Duff ourc MM，Schoborg RV，et al.Aberrant fecal flora observed in Guinea pigs with pressure overload is mitigated in ani mals receiving vagus nerve sti mulation t herapy［J］.Am J Physiol Gastr ointest Liver Physiol，2016，311（4）：G754-G762.

［9］ Bennett BJ， De Aguiar Valli m TQ， Wang Z，et al.Tri met hylamine-N-oxide，a metabolite associated wit h at her osclerosis，exhibits co mplex genetic and dietary regulation［J］.Cell Metab，2013，17（1）：49-60.

［10］ Martin FP， Wang Y， Sprenger N，et al.Probiotic modulation of sy mbiotic gut micr obial-host metabolic interactions in a hu manized micr obio me mouse model［J］.Mol Syst Biol，2008，4（157）：1-15.

［11］ Ding T，Schloss PD.Dynamics and associations of microbial co mmunity t ypes acr oss t he hu man body［J］.Nature，2014，509（750）：357-360.

［12］ Rhee EP，Clish CB，Ghor bani A，et al.A co mbined epidemiologic and metabolomic approach i mproves CKD prediction［J］.J Am Soc Nephr ol，2013，24（8）：1330-1338.

［13］ Tang W，Wang ZE，Fan YY，et al.Pr ognostic value of elevated levels of intestinal micr obe-generated metabolite tri methylamine-N-oxide in patients with heart fail ure refining t he gut hypot hesis［J］.J Am Coll Car diol，2014，64（18）：1908-1914.

［14］ Lever M， George PM，Slo w S，et al.Betaine and tri methylamine-N-oxide as predictors of cardiovascular outco mes show different patter ns in diabetes mellit us：an observational study［J］.PLoS One，2014，9（12）：e114969.

［15］ Suzuki T，Heaney L M，Bhandari SS，et al.Tri met hylamine N-oxide and prognosis in acute heart failure［J］.Heart，2016，102（11）：841-848.

［16］ Tang WH， Wang Z， Shrest ha K，et al.Intestinal microbiota-dependent phosphatidylcholine metabolites，diastolic dysf unction，and adverse clinical outco mes in chr onic systolic heart fail ure［J］.J Card Fail，2015，21（2）：91-96.

［17］ Tang WH，Wang Z，Kennedy DJ，et al.Gut micr obiotadependent tri met hyla mine N-oxide （T MAO）pat h way contributes to bot h develop ment of renal insufficiency and mortality risk in chronic kidney disease［J］.Circ Res，2015，116（3）：448-455.

［18］ Uf nal M，Jazwiec R，Dadlez M，et al.Tri met hylamine-N-oxide：a car nitine-derived metabolite t hat pr olongs t he hypertensive effect of angiotensin Ⅱ in rats［J］.Can J Cardiol，2014，30（12）：1700-1705.

［19］ Organ CL，Otsuka H，Bhushan S，et al.Choline diet and its gut micr obe-derived metabolite，tri met hyla mine N-oxide，exacerbate pressure overload-induced heart failure［J］.Circ Heart Fail，2016，9（1）：e002314.

［20］ Estr uch R， Ros E， Salas-Salvadó J，et al.Pri mar y prevention of cardiovascular disease wit h a Mediterranean diet［J］.N Engl J Med，2013，368（14）：1279-1290.

［21］ De Filippis F，Pellegrini N，Vannini L，et al.High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially i mpacts t he gut micr obiota and associated metabolo me［J］.Gut，2016，65（11）：1812-1821.

［22］ Koeth RA， Wang ZE，Levison BS，et al.Intestinal micr obiota metabolis m of L-car nitine，a nutrient in red meat，pr o motes at her osclerosis［J］.Nat Med，2013，19（5）：576-585.

［23］ Kalambokis GN，Mouzaki A，Rodi M，et al.Rifaxi min i mproves systemic hemodynamics and renal f unction in patients wit h alcohol-related cirr hosis and ascites［J］.Clin Gastr oenterol Hepatol，2012，10（7）：815-818.

［24］ Lam V，Su J，Koprowski S，et al.Intestinal microbiota deter mine severity of myocardial infarction in rats［J］.FASEB J，2012，26（4）：1727-1735.

［25］ Conraads V M，Jorens PG，De Clerck LS，et al.Selective intestinal deconta mination in advanced chronic heart failure：a pilot trial［J］.Eur J Heart Fail，2004，6（4）：483-491.

［26］ Gan XT， Ettinger G， Huang CX，et al.Pr obiotic ad ministration attenuates myocar dial hypertr ophy and heart fail ure after myocar dial infarction in t he rat［J］.Circ Heart Fail，2014，7（3）：491-499.

［27］ Costanza AC， Moscavitch SD，Faria Neto HC，et al.Probiotic t herapy wit h Sacchar o myces boular dii f or heart fail ure patients：a rando mized， double-blind， placebocontrolled pilot trial［J］.Int J Cardiol，2015，179：348-350.

［28］ Lekawanvijit S，Ko mpa AR，Manabe M，et al.Chr onic kidney disease-induced car diac fibr osis is a meliorated by reducing circulating levels of a non-dialysable uremic toxin，indoxyl sulfate［J］.PLoS One，2012，7（7）：e41281.

［29］ Fujii H，Nishiji ma F，Goto S，et al.Oral charcoal adsor bent（AST-120）prevents progression of car diac damage in chr onic kidney disease t hr ough suppression of oxidative stress［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24（7）：2089-2095.

［30］ Gregory JC，Buffa JA，Org E，et al.Transmission of at heroscler osis susceptibility wit h gut microbial transplantation［J］.J Biol Che m，2015，290（9）：5647-5660.