细胞自噬在心肌重构中的作用

自噬是广泛存在于真核生物体内的高度保守的代谢过程，对正常生命活动的维持有着双重作用。自噬通过选择性降解蛋白质和受损细胞器，为细胞生存提供必需的能量，还能减少由于脂质和错误折叠蛋白聚集引起的细胞毒性损伤，减轻氧化应激反应，维持细胞生存。但是，过度自噬可通过非选择性降解正常的线粒体和线粒体相关蛋白，加重线粒体损伤和能量代谢障碍，造成能量紊乱［1-2］。

心肌重构是由一系列复杂的分子和细胞机制引起的心肌结构、功能和表型改变。心肌重构最常见的结构改变为心肌肥厚和心肌纤维化。心肌肥厚时，心肌细胞体积代偿性肥大，细胞核和线粒体增加，但细胞数量并不增多，最终因能量缺乏导致细胞凋亡或坏死。心肌纤维化时，心脏成纤维细胞向间质细胞转化增加，胞外胶原纤维过量沉积，比例失调，排列紊乱，造成心肌顺应性下降，加重心功能不全［3］。

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1 自噬在心肌重构中的作用

自噬在心肌细胞能量代谢、心脏成纤维细胞胶原生成及内皮向间质转化中发挥着重要作用，参与心肌肥厚和心肌纤维化的病理生理过程。

1.1 自噬与心肌肥厚

自噬在心肌肥厚过程中发挥着多种作用。研究表明，基础水平的自噬在心肌细胞中必不可少，而自噬失调可导致心肌细胞死亡。动物模型和遗传技术的差异都可能造成自噬研究结果的差异。

PI3K有3种类型，其中Ⅰ类PI3K为异源二聚体，由1个调节亚基和1个催化亚基组成。许多细胞外的信号分子，如成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、人表皮生长因子（h EGF）和胰岛素都能激活PI3K［23］。来自细胞外的刺激信号首先作用于受体蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK），引起PTK磷酸化。随后，PI3K产生的第二信使3′4′5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）与下游的信号分子AKT和3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）结合，活化的AKT磷酸化TSC1／2。AKT对TSC1／2起负调控作用，能够解除TSC1／2对Ras同源蛋白RHEB的抑制作用，使RHEB富集并活化mTOR［24-25］。研究发现，蛋白激酶D基因敲除后可以激活AKT／mTOR信号通路，促使细胞自噬，最终抑制压力负荷过载引起的心肌肥厚［26］。葫芦素B是一种从葫芦科植物中分离得到的四环三萜类化合物，其能通过激活Akt-mTORFox O3a信号通路激活自噬，进而抑制心肌肥厚［27］。

如前所述，自噬在心肌肥厚中扮演的双重角色可能与心肌肥厚的阶段相关。在心肌肥厚早期阶段，自噬发挥适应性保护作用，而在心力衰竭终末期，自噬可能被过度激活，造成了心肌细胞能量的严重缺乏，最终导致心肌细胞的凋亡和坏死。

研究发现，在异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化小鼠模型中，阿司匹林（ASA）通过抑制成纤维细胞的增殖、蛋白激酶B（AKT）的磷酸化及成纤维细胞的自噬，改善小鼠的心功能，缓解其心脏损伤和心肌纤维化。给小鼠体内注射自噬抑制剂胃酶抑素A（pepstatin A，Pep A）可明显增强ASA对小鼠心肌纤维化的抑制作用。而在注射自噬激动剂雷帕霉素后，ASA对心脏的保护作用消失，这说明ASA抗成纤维细胞增殖的作用依赖细胞自噬。在缺氧条件下，p38抑制剂SB203580和ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸可显著降低心肌成纤维细胞AKT的磷酸化，使LC3-Ⅱ水平显著升高。因此，自噬和ROS-p38信号通路可介导心肌成纤维细胞中ASA的抗纤维化作用［20］。Takemura等［21］观察到利用粒细胞集落刺激因子抑制地鼠心肌细胞的自噬活动可以改善心肌纤维化和心肌重构，增强心脏收缩功能，提高地鼠生存率。此外，Zhou等［22］研究发现，自噬增强可以促进TGF-β诱导的人成纤维细胞的纤维化。Mi R-19a-3p／19b-3p可通过靶向作用于TGF-β发挥抑制自噬的作用，进而抑制人成纤维细胞的上皮-间质转化和细胞外基质（ECM）的产生。这些研究提示，自噬对心肌纤维化有双重作用，具体机制有待进一步研究。

心肌纤维化是心肌重构的重要过程，表现为心肌成纤维细胞增殖和胶原过度沉积，导致心脏顺应性降低，收缩和舒张功能下降［14］。心肌成纤维细胞在心肌纤维化和心肌重构过程中发挥关键作用，最终导致心力衰竭［15］。近年来的研究表明，心肌纤维化与自噬相关。Mellor等［16］研究发现，心肌细胞的氧化应激能够激活自噬，从而抑制心肌细胞间质增生及纤维化浸润。大鼠在注射AngⅡ后，其心脏成纤维细胞的自噬激活。对经AngⅡ处理的大鼠腹腔注射自噬激动剂雷帕霉素后，其心肌纤维化和心功能不全得到改善；而注射自噬抑制剂氯喹后，其心肌纤维化和心功能不全加重。该研究表明，自噬可通过减少细胞外基质的积聚，对AngⅡ诱导的心肌纤维化起保护作用［17］。

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1.2 自噬与心肌纤维化

然而另有多项研究表明，自噬的激活可能改善心肌肥厚。采用血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）处理C57小鼠和Atg5敲除小鼠，在停用AngⅡ数天后，发现C57小鼠心肌肥厚减轻，但Atg5敲除小鼠心肌肥厚无明显变化［8］。Hariharan等［9］发现，心脏特异性转录因子Fox O1的过表达能够通过激活自噬使心肌细胞体积缩小、心肌肥厚减轻。高脂饮食可诱导活性氧（ROS）的产生，还可通过促进哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化抑制自噬；过氧化氢酶既可降低ROS水平，也可通过抑制mTOR的磷酸化促进自噬，从而明显减轻高脂饮食诱导的心肌肥 厚［10］。A MP 依 赖 的 蛋 白 激 酶 （adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）是可调节心肌肥厚病理过程的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，也是自噬的重要调节因子。二甲双胍作为A MPK激活剂，可促进自噬体的形成，上调溶酶体活性，发挥抑制心肌肥厚的作用［11］。研究表明，DJ-1基因在压力负荷及去氧肾上腺素诱导的心肌肥厚中均能发挥保护作用，其机制可能与DJ-1激活心肌细胞的自噬相关［12］。另外，临床研究发现，若肥厚性心肌病患者携带有心肌肌球蛋白结合蛋白C（My BPC3）突变基因时，其心肌细胞的自噬水平与非突变组相比明显受抑；在My BPC3基因敲入小鼠的心肌病模型中，心肌细胞的自噬水平也明显降低，而激活自噬后，小鼠的心肌病得到改善［13］。

转化生长因子-β（TGF-β）是心肌纤维化的重要调节因子。人心房肌成纤维细胞经TGF-β处理后，胶原和纤维连接蛋白合成增加，细胞内自噬激活。此外，在心肌梗死大鼠模型中可观察到心肌纤维化的蛋白标志物水平升高，自噬激活。TGF-β通过激活自噬减轻心房肌成纤维细胞的纤维化，因此自噬在心肌梗死后心肌重构中发挥保护作用［18］。而Yuan等［19］的研究发现，松弛肽可以通过抑制TGF-β诱导的自噬改善心肌纤维化，其机制可能与信号转导和转录激活因子3（STAT3）-Sma和Mad相关蛋白3（Smad3）信号通路的磷酸化有关。这提示自噬还可能在心肌纤维化的发生发展中起促进作用。

Weng等［4］发现，小鼠在行胸主动脉缩窄术（TAC）后，自噬相关基因5（Atg5）、微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ（LC3-Ⅱ）和Beclin1等自噬标志物的表达增加，提示在TAC诱导的心肌肥厚中，自噬被激活。水苏碱是植物益母草的主要活性成分，可通过降低心肌细胞的自噬水平改善心肌肥厚［5］。脂联素受体1（Adipo R1）可降低自噬基因的表达，Adipo R1转基因小鼠在进食高脂高糖饲料（HFSD）后没有出现肥胖或心肌肥厚，提示Adipo R1可通过抑制自噬改善 HFSD 诱 导 的 心 肌 肥 厚［6］。微 小 RNA（mi RNA）-30a在心肌肥厚小鼠和去氧肾上腺素刺激的H9C2细胞中表达降低，而mi R-30a抑制剂可使心肌细胞自噬水平升高，心肌细胞体积变大，心肌肥厚标志物表达增加，提示mi R-30a表达下调可以激活自噬并促进心肌肥厚，其机制可能与mi R-30a靶向抑制心肌细胞Beclin1的表达有关［7］。上述研究提示，抑制自噬可以明显改善心肌肥厚。

2 心肌重构中与自噬相关的信号通路

2.3.2 药物因素 在对危重患者实施治疗的过程中，某些药物可导致患者出现一系列不良心理反应。如使用利多卡因治疗心律不齐，当静脉滴注速度达到4 mg/min时，大部分患者可出现谵妄等精神症状［5］。将巴比妥类，抗胆碱能药(尤其是东莨菪碱)作为术前用药，将增加麻醉苏醒期兴奋、烦躁的发生率。氯胺酮麻醉后的患者发生情感改变的概率较高，因麻醉性镇痛药引起的苏醒延长，常用纳洛酮进行拮抗，但纳洛酮同时会逆转阿片激动剂的所有作用，包括镇痛。患者会突然出现疼痛，引起明显的交感神经兴奋等［14］。

2.1 PI3K-AKT-mTOR信号通路

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参与心肌重构自噬过程的信号转导通路非常复杂，但以mTOR介导的信号通路最为经典，主要包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3 K）-AKT-mTOR信号通路和A MPK-TSC1／2-mTOR信号通路。

2.2 AMPK-TSC1／2-mTOR信号通路

该信号通路主要与细胞内营养物质和能量供给有关，当细胞处于饥饿状态时，线粒体生成的三磷酸腺苷（ATP）减少，ATP／一磷酸腺苷（A MP）降低。为维持细胞代谢和生存，A MP通过活化蛋白激酶A MPK影响mTOR活性，调控细胞自噬水平。在缺血缺氧、饥饿以及生长因子缺乏的情况下，该信号通路作用增强，使机体通过增强自噬适应环境［11］。

mTOR信号通路可对自噬发挥重要的负向调控作用，激活mTOR可抑制自噬［28］。雷帕霉素可通过抑制mTOR激活蛋白磷酸酶2（PP2A）和自噬引起心肌肥厚和心肌纤维化，甚至心力衰竭。在哺乳动物细胞中，使用冈田酸（okadaic acid）抑制PP2 A，自噬被明显抑制。尽管其他磷酸酶也可能涉及自噬的激活，但PP2 A定位或活性的改变可能是重要的自噬调控机制［29］。

2.3 其他通路

研究发现，自噬与核因子κB（NF-κB）、丝裂原激活 蛋 白 激 酶 （MAPK）-胞 外 信 号 调 节 激 酶（ERK）-Beclin1、ROS-c-Jun氨基端激酶（JNK）-B细胞淋巴瘤／白血病-2（Bcl-2）等信号通路也存在一定关系。在心肌缺血再灌注兔模型的心肌损伤区可检测到ROS、p65和丰富的Beclin1，心肌缺血再灌注损伤可促使 NF-κB活化和 ROS增加，通过活化Beclin1介导自噬激活，加重心肌损伤［30］。乙醇可以增加心肌自噬并促进细胞凋亡，引起心肌损伤，其可能的主要机制是通过产生ROS、活化JNK和促进Bcl-2磷酸化。研究表明，急性酒精中毒主要通过ROS-JNK-Bcl-2信号通路诱导自噬，介导心肌毒性损伤。清除ROS、抑制JNK可以抑制自噬，显著减轻乙醇诱导的心肌细胞凋亡和心肌损伤［31］。抑制MAPK-ERK信号通路可逆转雷帕霉素诱导的LC3-Ⅱ、Beclin1、APR、髓样细胞白血病-1（Mcl-1）和p62的表达下降，而Noxa可以消除Mcl-1对Beclin1的抑制作用，促进自噬。因此，雷帕霉素可通过MAPK-ERK-Beclin1信号通路促进自噬［32］。

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3 展望

心肌重构是心力衰竭发生发展过程中的基本病理变化，改善心肌重构是心力衰竭治疗的关键。自噬作为细胞的一种适应机制，与心肌重构密切相关，有望成为心力衰竭的治疗的新靶点。

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