甲状腺混合性髓样-滤泡细胞癌1例并文献复习

甲状腺混合性髓样-滤泡细胞癌(mixed medullary and follicular cell carcinoma，MMFCC)是显示降钙素免疫阳性髓样癌和甲状腺免疫球蛋白阳性的滤泡(或乳头状)癌两种形态特征的肿瘤。MMFCC是非常罕见的肿瘤，在甲状腺肿瘤中所占比例小于0.15%[1]。20世纪80年代以来，全世界文献报道约40余例，国内仅报道3例[2-4]。我们报道1例MMFCC的病例，对其细胞病理特点、组织学形态及免疫表型进行分析，并结合相关文献复习，探讨其临床病理特点及鉴别诊断，提高对该肿瘤的认识。

1 材料与方法

收集我科诊断的1例MMFCC病例的临床及病理资料。术前甲状腺结节行超声引导下细针吸取(fine needle aspiration，FNA)细胞学检查，所取细胞常规涂片并行液基薄层细胞病理制片，常规涂片行迪夫染色，液基薄层制片行巴氏染色。手术后切除标本经10%中性福尔马林固定，常规石蜡制片。免疫组化采用EnVision两步法，一抗包括：降钙素(calcitonin，CT)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、细胞角蛋白19(cytokeratin 19，CK19)、BRAF V600E(b-type raf kinase，克隆号VE1)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific endolase，NSE)、半乳糖凝集素-3(galectin-3)、嗜铬素A(chromogranin A，CgA)、突触素(synaptophysin，Syn)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)、间皮细胞(mesothelial cell，MC)、细胞增殖指数(Ki-67)，所用抗体及试剂盒均购自福州迈新公司。

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2 结果

2.1 临床资料

女，52岁，左侧甲状腺无痛性肿物1年。无吞咽梗阻感、呼吸困难、饮水呛咳、心慌及胸闷，无怕热、多汗等其他不适。查体：左侧甲状腺可及一大小约2.0 cm×1.5 cm质硬包块，可随吞咽动作上下移动，与周围组织边界清，右侧甲状腺未触及明显肿块，双侧颈部未及明显肿大淋巴结。否认有甲状腺或其他内分泌肿瘤的家族史。超声示：甲状腺左叶下段可见一大小约2.1 cm×1.3 cm低回声结节(图1A)，边界清，内回声不均，其内可见散在稍强光点。甲状腺右叶未见明显占位性病变。查血：降钙素原(PCT)<0.05 ng/mL，甲状腺球蛋白(TgⅡ)35.9 ng/mL，癌胚抗原(CEA)1.8 ng/mL。患者术前FNA(图1B)考虑为“左侧甲状腺恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌”。随后行左侧甲状腺腺叶+峡部+右侧甲状腺部分切除+左侧中央区淋巴结清扫术。术中见左侧甲状腺一直径约1.5 cm肿块，质硬。

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注：A：超声显示甲状腺左叶下段可见一大小约2.1 cm×1.3 cm低回声结节； B：超声引导下FNA； C：FNA涂片示细胞松散成团，中等量胞浆，核增大，大小不等，部分细胞核偏位，可见核内假包涵体(Diff-Quik染色400×)； D：组织切片：边界较清楚的甲状腺结节(HE染色10×)； E：组织切片：一处区域瘤细胞向周围甲状腺组织浸润生长(HE染色100×)； F：组织切片：肿瘤主体呈滤泡样或实性滤泡样排列，部分呈梁索状或实性片状排列。滤泡腔内可见类胶质，瘤细胞呈立方形或柱状，细胞含中等量胞浆，核增大，核圆形或卵圆形，可见核仁，部分细胞核内可见核沟或核内假包涵体(HE染色200×) 图1 超声、FNA及组织病理活检结果

注：A：BRAF V600E弥漫强阳性表达； B：CgA弥漫强阳性表达； C：CK19弥漫强阳性表达； D：Galectin-3弥漫强阳性表达； E：肿瘤组织及浸润灶均显示Tg阳性； F：肿瘤组织及浸润灶均显示CT阳性 图2 肿瘤组织病理免疫组化

2.2 病理检查

2.2.1 细针吸取细胞病理学检查

细胞学涂片中可见数团中等胞浆的细胞，细胞松散成团，其中少量细胞排列成为微滤泡结构，细胞核增大，核形不规则，可见明显的核内假包涵体(图1C)，核仁可见，另可见少量类胶质。由于细胞形态具有明显不典型性，且可见甲状腺乳头状癌细胞的核特点，该病例细胞学考虑为“左侧甲状腺恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌”。

MMFCC通常发生于中年人，患者发病年龄为 26～75岁,中位年龄48岁,男女比例约为1.3∶1[3]。多以颈部肿大为首发症状。肿块大小通常为1 cm～5 cm，常单发，但在伴随多发性内分泌肿瘤2A型时也可多发[7]。肿块一般质硬，边界较清，可随吞咽活动。在超声图像中为实性病变。大多数报道的病例在诊断时或在疾病的进展过程中伴有淋巴结转移，也可发生肺、肝、纵膈或骨等远隔部位转移[8]。本例患者为女性，52岁，体检发现颈部无痛性肿块就诊，肿瘤为单发，边界相对清楚，大小为2 cm×1.8 cm×1.3 cm，超声亦提示边界清楚的低回声结节，这与文献报道相符。

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左侧甲状腺组织一块，其中见2 cm×1.8 cm×1.3 cm灰黄结节，实性、质中。右侧甲状腺组织，大小5 cm×4 cm×2.5 cm，切面灰红、实性、质中，未见明显肿物。另送检中央区淋巴结数枚，直径0.5 cm。

基于细胞起源，可将甲状腺上皮性肿瘤分为滤泡细胞源性和滤泡旁细胞源性肿瘤。最常见的滤泡源性的恶性肿瘤是甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡癌，而滤泡旁细胞源性的恶性肿瘤是甲状腺髓样癌。一些罕见病例中可在同一肿瘤中同时见到向滤泡分化和滤泡旁细胞分化的瘤细胞[5]。Pfaltz等[6]早在1959年报道了髓样癌作为一种实性非滤泡结构的肿瘤，不同于其他甲状腺癌。随后他们在髓样癌中发现了一些滤泡结构，且免疫组化同时表达CT和Tg阳性。后来，这些肿瘤被称为MMFCC。目前，WHO已经正式将MMFCC收录在甲状腺癌的分类中。

FNA检查对本病诊断作用有限。MMFCC的FNA报道仅见于少量外文文献中，国内未见相关报道。在这些报道中，仅依靠FNA检查均不能正确诊断MMFCC[1，7，11，12]。本病例术前行超声引导下细针吸取细胞学检查，因肿瘤细胞具有甲状腺乳头状癌的细胞学特点，细胞学误诊为甲状腺乳头状癌。FNA检查可能需要结合血降钙素和甲状腺球蛋白水平，以及细胞块免疫组化才能得出较准确的诊断[1]。

MMFCC表现为在一个甲状腺结节中同时存在滤泡旁细胞分化的髓样癌和滤泡上皮分化的癌两种成分。MMFCC中的髓样癌成分与经典的髓样癌形态相同，可表现为乳头状或假乳头状、腺样、梭形细胞、巨细胞、小细胞和神经母细胞样、副神经节瘤样、嗜酸细胞、透明细胞、血管肉瘤样、鳞状细胞样等。MMFCC中滤泡上皮分化的癌成分包括典型的滤泡癌、乳头状癌或罕见的低分化及未分化癌，可表现为滤泡样、管状或实体性生长模式，也可表现为具有甲状腺乳头状癌核特征的乳头状生长模式。MMFCC中两种成分变化很大，大多数所报道的病例表现为髓样癌占优势并混以少量比例的滤泡源性的癌[8]。由于髓样癌患者的甲状腺中可伴发乳头状癌，所以当两种肿瘤成分解剖学上分隔两处或截然分区(碰撞瘤)时，不适合诊断MMFCC[5]。只有在一个肿瘤中看到两种肿瘤成分相互穿插、混合存在时，才是MMFCC中两种成分的混合性生长模式。另一方面，由于在典型的髓样癌中可以观察到埋入的非肿瘤性的滤泡上皮成分，因此只有所见到的滤泡成分为乳头状癌或是由具有肿瘤特征的甲状腺球蛋白免疫阳性的滤泡组成时，才能考虑MMFCC的诊断[8]。本例在单发的甲状腺结节中可见遍及肿瘤各处的滤泡样结构，同时在滤泡样结构之间可见部分呈梁索状或实性排列的肿瘤细胞，肿瘤细胞比周围的正常滤泡上皮细胞核大、深染，且部分肿瘤细胞核具有核沟和核内假包涵体等甲状腺乳头状癌细胞的形态特点。另外在局部区域可见肿瘤细胞巢向周围正常甲状腺组织浸润性生长。符合MMFCC形态学特点。

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2.2.4 免疫表型

肿瘤CT、Tg、BRAF V600E(VE1)、Galectin-3、CK19、CgA均阳性，MC、TPO、CEA、Syn、NSE均阴性(图2)，Ki-67增殖指数约5%。

3 讨论

调查项目包括株高、穗高、播种至抽丝期、播种至散粉期、鲜穗重，室内考查穗长、穗行数、行粒数、穗粒重和品质得分。授粉后第28天在各小区取中间2行果穗，测定鲜穗重、穗长、穗行数及行粒数，晒干后脱粒测定每穗粒重。在小区中间1行随机选取10株进行穗套袋自交，用于测定参试组合的品质得分，品质得分参照四川省区域试验品质评价方法。

3.1 临床特征

针对教学内容中每一章节的知识点对应的趣味实例，如拼图游戏、QQ虚拟服装秀等真实的网站作品也放在课程网络学习平台上，让学生可以对照浏览和操作，如图3所示.

2.2.2 巨检

3.2 病理学特征

左侧甲状腺组织内可见一境界稍清楚的结节(图1D)。结节内见呈滤泡样排列的肿瘤细胞，滤泡腔内含有少许胶质，部分滤泡内无胶质。部分肿瘤细胞呈梁索状或实性片状排列，未见滤泡腔结构。瘤细胞呈立方形或柱状，排列拥挤，细胞含中等量胞浆，核增大，核圆形或卵圆形，可见核仁，部分细胞核内可见核沟或核内假包涵体(图1F)，肿瘤细胞间可见大小不等血管样腔隙，另见少许梭形细胞及淋巴细胞，肿瘤周边未见明显包膜，一处区域瘤细胞向周围甲状腺组织呈浸润生长(图1E)。送检“右侧甲状腺”组织，镜下见为增生的甲状腺滤泡，未见其他；送检“中央区淋巴结”8枚，镜下呈淋巴组织反应性增生，未见癌转移。

2.2.3 镜检

3.3 免疫表型特征

免疫组化显示滤泡旁细胞阳性标记(CT)和滤泡阳性标记(Tg)。髓样癌的部分还可对几种神经内分泌标记物呈免疫阳性，如CgA和Syn。另外Galectin-3可在滤泡癌或乳头状癌成分中呈阳性表达，乳头状癌还可表达BRAF V600E阳性。TTF1、CK19在两种成分中都呈阳性表达[8]。这些阳性表达可在不同的细胞簇中，也可在同一细胞簇中。本病例髓样癌的标记与滤泡分化的标记均表达在同一细胞簇中，表明两种肿瘤成分无截然分区，为真正的混合性生长模式。

3.4 组织发生学

目前MMFCC的组织细胞起源尚不明确，有以下几种假说：一种假说认为起源于共同的干细胞的克隆，它能向滤泡旁细胞系和滤泡上皮两个方向分化，从而形成甲状腺髓样癌和滤泡细胞癌[7]。本例中免疫组化检测在同一细胞簇中同时表达CT和Tg，支持干细胞克隆假说。另一种假说认为，滤泡旁细胞来自第四咽囊产生的后鳃体，而产生甲状腺球蛋白和甲状腺激素的细胞来自中间内胚原基产生的滤泡上皮细胞[9]，两种成分来源于不同的细胞起源。共同的致瘤因素同时作用于滤泡细胞和滤泡旁细胞，从而导致了甲状腺髓样癌和滤泡细胞癌的同时发生[10]。此外，还有一些假说认为甲状腺髓样癌细胞所产生的微环境可能可以刺激埋入的正常滤泡上皮细胞增生并且趋向肿瘤转化[11]。

3.5 诊断与鉴别诊断

MMFCC的诊断依据主要有:①瘤细胞的异型性,同甲状腺髓样癌或甲状腺滤泡源性癌一致；②两种肿瘤成分相互穿插、混合性生长；③瘤组织出现包膜和/或血管侵犯、浸润周围甲状腺组织或淋巴结转移；④免疫组化染色结果支持肿瘤同时具有滤泡旁细胞和滤泡上皮分化肿瘤两种成分[4]。

鉴别诊断主要有：①滤泡变型髓样癌，甲状腺髓样癌的滤泡变型中形成滤泡结构的细胞与典型滤泡癌的细胞相似，免疫组化染色示CT阳性而Tg阴性，有助于鉴别；②甲状腺髓样癌伴有非肿瘤性滤泡的埋入，二者的鉴别主要是滤泡上皮形态无异型、无包膜和/或血管侵犯或浸润周围甲状腺组织，免疫组化示正常甲状腺滤泡Galectin-3和CK19阴性或小灶阳性，而滤泡细胞癌呈弥漫阳性[4]；③伴有神经内分泌分化的滤泡癌，免疫组化显示CgA阳性、CT阴性，而MMFCC的CT为阳性[12]。

3.6 预后及治疗

MMFCC的治疗仍然首选外科手术切除肿瘤并清扫区域淋巴结(Ⅱ-Ⅶ区)[11]。由于该肿瘤可发生淋巴结和远处转移，早期诊断和早期手术是治疗的关键。对于术后是否需要放射碘治疗仍存在争议。一方面，可能因为大多数报道的病例中髓样癌的成分占优势，目前没有放射碘治疗MMFCC有效的证据[4]。另一方面，甲状腺球蛋白阳性免疫反应细胞的存在表明放射碘治疗至少在滤泡部分可能有效[4]。本例患者行左侧甲状腺腺叶+峡部+右侧甲状腺部分切除+左侧中央区淋巴结清扫术，术后病检未发现淋巴结转移。患者术后未行放射碘及其它辅助治疗，目前随访两月，患者情况良好。由于MMFCC是一种复合性肿瘤，且目前文献报道较少，预后判断困难。根据WHO指南，由于MMFCC主要成分为髓样癌，因此预后与髓样癌相似[13]。

(承蒙王铁生主任医师远程会诊，特此感谢！)

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