亚低温治疗对儿童心脏骤停患者预后的Meta分析

心脏骤停会降低患儿生存率、提高神经系统疾病发生率。据报道，在儿科重症监护病房的患儿中，2%有发生心脏骤停可能[1]。并且院外心脏骤停的患儿生存率为2%～12%，院内心脏骤停的患儿生存率为27%～51%[2，3]。因此，寻找能有效治疗儿童心脏骤停的方法是目前亟待解决的难题。为探索亚低温治疗对心脏骤停患者是否有效，人们对此进行大量研究。心脏骤停会导致兴奋性神经递质堆积、自由基产生、细胞内酸中毒、神经性炎症、细胞凋亡等一系列危害[4]。有研究发现，亚低温(28～31℃)可以抑制脑代谢中糖和氧的消耗，从而改善神经系统预后[5]。也有研究表明，亚低温会导致房颤、室颤的发生，严重加剧患儿的病情[6]。为研究亚低温治疗对心脏骤停患儿的影响，临床进行了一些研究，但并无一致结论，因此亚低温治疗方法仍有争议。本文将针对这一临床难题进行系统分析。

1 资料与方法

1.1 检索方法

计算机检索PubMed、Web of Science、Embase三大数据库，查找亚低温治疗儿童心脏骤停患者的相关研究，检索时限自建库开始至2018年2月。检索关键词：hypothermia; children; cardiac arrest; prognosis;targeted temperature management。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①RCT；②发生心脏骤停的患者；③儿童患者，年龄≤18岁；④患儿治疗预期结果包括死亡率、一年生存率、心律失常发生率、细菌阳性培养率及输血率。

排除标准：①缺乏数据资料的论文；②不是亚低温治疗与常温治疗相比的论文；③对比分析结果不是死亡率、一年生存率、心律失常发生率及细菌阳性培养率的论文；④未涉及临床试验的文献。

颅内肿瘤合并糖尿病患者多以良性肿瘤为主，可通过手术治疗获得较为满意的治疗效果[1]。但手术作为对人体有创的治疗方式可能导致患者出现应急性刺激使其耐受力降低，因此，能否平安度过围手术期是手术成功的关键，围手术期对血糖的良好控制并完善相关检查，加强护理干预对促进术后恢复，降低并发症发生概率具有重要意义。该研究为探讨对颅内肿瘤合并糖尿病患者提供围手术期护理干预的重要意义，2017年1月—2018年1月特选取100例该病患者临床资料进行分析。现报道如下。

1.3 试验筛选及资料提取

通过文献检索(见图1)，最终纳入6项研究[7-12]进行Meta分析，共956例患儿，患儿的基本资料信息(见表1)。纳入研究采用Jadad量表评分进行质量评价(见表2)，纳入研究质量评价均在4分以上。

此外，在伍子胥逃亡中遇见泊纱女、姐姐、渔夫、妻子时，运用了场面叙事，不仅有对答还有场面的人物心理和景物描写，如:

1.4 文献质量评价

采用Jadad量表评分，分值为0～7之间(0为最低分，7为最高分)，评价内容如下：①random sequence generation(随机序列产生)；②allocation concealment(分配隐藏);③double blindness(双盲)；④description of withdrawals and drop-out(失访描述)。

1.5 统计学方法

采用Revman 5.0软件进行Meta分析，观察结局指标为二分类变量，选择比值比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(confidence intercal, CI)为效应指标。采用Mantel-Haensezel统计学方法。计算I2统计量进行异质性检验，当I2<50%，认为各研究间异质性较小，采用固定效应模型；若I2>50%，认为各研究间异质性较大，则使用随机效应模型。P值<0.05，表示研究分析有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息及质量评价

由两名研究员独立阅读标题及摘要信息，筛选出符合纳入标准的文献，若两名研究员的意见有分歧，则由本文通讯作者作出第三方决定。

表1 纳入研究的基本特征

第一作者年份区域中心(n)治疗患者人数(n)男性[n(%)]平均年龄(岁)既往患病[n(%)]既往有心脏病史[n(%)]既往有肺部病史[n(%)]院内[n(%)]院外[n(%)]随访时间(月)Moler F W[7]2016USA36HT4660.9(28)2.4(1.5～5.9)14(30.4)---46(100)12NT2878.6(22)3.6(1.9～8.2)6(21.4)---28(100)12Doherty D R[8]2009Canada5HT2946.0(23)(0～18)22(81.5)21(72.4)5(17.2)28(96.6)1(3.4)24NT5055.2(16)(0～18)45(84.0)34(68.0)11(22.0)47(94.0)3(6.0)24Lin J J[9]2012China1HT1566.7(10)(0～18)5(33.3)28(7.8)14(93.3)6(40.0)9(60.0)-NT2864.3(18)(0～18)14(50.0)01(6.7)8(28.6)20(71.4)-Fink E L[10]2010USA1HT4060.0(24)6.0±6.628(62.5)5(12.5)7(17.5)16(40.0)24(60.0)-NT14156.7(80)6.0±6.298(64.8)9(6.4)36(25.5)78(55.3)63(44.7)-Moler F W[11]2017USA37HT16658.0(97)1.4(0.3～5.7)---0166(100)12NT16364.0(104)0.6(0.2～6.3)---0163(100)12Moler F W[12]2015USA38HT14066.0(102)2.1(0.6～10.1)74(48.0)14(9)111(72.0)140(100)012NT15567.0(94)1.6(0.4～7.0)69(49.0)18(13)102(73.0)155(100)012

注： HT：亚低温治疗(hypothermia therapy); NT： 常温治疗(normothermia)

表2 Jadad评分

作者年份随机序列产生分配隐藏双盲失访描述分数Moler F W[7]201621115Doherty D R[8]200911114Lin J J[9]201211114Fink E L[10]201011114Moler F W[11]201721115Moler F W[12]201521115

图1 Meta分析文献获取流程图

2.1 亚低温治疗与死亡率的关系

共纳入6项研究，956例患儿进行Meta分析。死亡率(OR=0.71，95%CI: 0.54～0.94，P=0.02)，I2=2%，P<0.05，差异有统计学意义(见图2)。

共纳入3项研究，686例患儿进行Meta分析。输血率(OR=1.11，95%CI: 0.78～1.57，P=0.56)，I2=34%，P>0.05，差异无统计学意义(见图6)。

共纳入4项研究，868例患儿进行Meta分析。细菌阳性培养率(OR=1.26，95%CI: 0.94～1.68，P=0.12)，I2=27%，P>0.05，差异无统计学意义(见图4)。

2.2 亚低温治疗与心律失常的关系

共纳入3项研究，682例患儿进行Meta分析。一年生存率(OR=1.32，95%CI: 0.97～1.80，P=0.08)，I2=0%，P>0.05，差异无统计学意义(见图5)。

2.3 亚低温治疗与细菌阳性培养率的关系

随机选取2015年1月至2017年12月我院放射治疗科收治的早期左侧乳腺癌改良根治术后患者20例作为研究对象。全部患者均采用乳腺癌全乳切除根治术治疗，术后需要进行调强放疗，且均未进行乳房重建术。年龄30～74岁，中位年龄48岁。放疗靶区范围包括患侧胸壁及锁骨上淋巴结引流区。所有患者无既往心脏疾病史以及呼吸系统疾病史，患者心肺功能基本正常，无其他放疗禁忌症。

2.4 亚低温治疗与一年生存率的关系

共纳入4项研究，873例患儿进行Meta分析。心律失常发生率(OR=1.12，95%CI: 0.82～1.54，P=0.46)，I2=22%，P>0.05，差异无统计学意义(见图3)。

“公司高度重视进博会,积极邀请合作关系较好的外企参展,外企的参展意愿非常强烈,积极性很高,都是由公司高层管理人员带队赴上海参会。”云南云天化联合商务有限公司副总经理丁雪莲介绍,很多外国企业对中国市场都非常感兴趣,中国巨大的市场潜力对他们的吸引力很大,他们希望通过参加进博会展示自己,树立自己良好的形象,结识更多的合作伙伴。

2.5 亚低温治疗与输血率的关系

第一类为采出程度很高的油田，包括东部绝大部分老油田、各石油公司/分公司的主力油田。可以松辽盆地的喇萨杏油田为例， 2017年产量占该盆地的71.3%、占全国的14.6%。其很高的采出程度导致其剩余可采储量已处于低水平，储产比仅为6.0。渤海湾盆地的胜垞油田的情况与之类似，储产比小于1。它们的生产参数表明己到高（甚至特高）含水率、低储产比的壮年阶段后期。作为主力油田，与其高采出程度相应的有限的剩余可采储量表明产量将持续从高平台期大幅度下降的趋势。显然，这类油田的产量走势对全国影响颇大。

图2 亚低温治疗心脏骤停患儿的死亡率

图3 亚低温治疗心脏骤停患儿的心律失常发生率

图4 亚低温治疗心脏骤停患儿的细菌阳性培养率

图5 亚低温治疗心脏骤停患儿的一年生存率

图6 亚低温治疗心脏骤停患儿的输血率

3 讨论

自2006年亚低温治疗被推荐使用以来[13]，有关亚低温治疗在儿童心脏骤停中的研究正逐年增多。在亚低温及复温过程中，患儿体内血流动力学情况会发生相应改变，亚低温使患儿心脏输出量降低、心率减慢、脑缺血面积减少，而在复温过程中这些指标通常都会恢复到正常水平[14，15]。亚低温可能因其能抑制脑代谢中糖和氧的消耗，在心脏骤停中发挥重要作用。本研究中我们旨在探讨亚低温治疗对心脏骤停患儿生存预后的价值，研究结果表明，它能有效降低死亡率，但一年生存率、心律失常发生率及细菌阳性培养率均无改善。

虽然心肺脑复苏技术不断提高，心脏骤停后患者的死亡率仍然高达71%[16]，亚低温治疗作为心脑复苏的重要手段引起了人们的广泛关注。目前临床上的降温技术有多种，冷冻液静脉输注、体表降温、体外循环降温等，亚低温状态能有效降低脑代谢率、抑制钙超载及兴奋性神经递质释放，在成人心脏骤停抢救中已有明显效果[17]。然而心脏骤停患儿与成人情况并不完全一致，它对患儿死亡率、一年生存率的影响仍有待研究。另外心律失常是心脏骤停抢救后患者的一种常见并发症，亚低温治疗对心律失常发生率的影响也具有重要临床意义[18]。患儿血液中细菌阳性培养率是细菌感染的可靠指标，感染既是患儿心脏骤停的原因之一，也是影响患儿心脏骤停预后的重要因素[11]。输血率反应了患儿心脏骤停抢救后的机体功能[11]。

本研究对共包含956例患者的6项相关研究进行了Meta分析，以获得亚低温治疗对心脏骤停患儿预后的更准确评估。本研究发现，亚低温治疗与正常温度相比，患儿死亡率明显降低(P=0.02)，然而心律失常发生率(P=0.46)、细菌阳性培养率(P=0.32)、一年生存率(P=0.10)及输血率(P=0.56)均无改善。在我们纳入的6项研究中，Moler有两项研究发表在新英格兰杂志[11，12]，他分别对院内及院外患儿心脏骤停进行了亚低温研究，但是由于样本数不足，不能进行亚组分析，尚无法排除院内院外因素对本研究结果的影响。

本研究有以下局限性，亚低温的具体温度不明，每一项研究没有设定特定温度，不利于比较。纳入研究的区域不一致，有美国、加拿大和中国，不能排除因地域不同而造成的差异。另外本研究只纳入956例患儿，病例数不足可能导致偏倚的产生。因此需要更高质量的临床研究来确定亚低温治疗对心脏骤停患儿预后的作用。

尽管有局限性，但本研究的创新性在于最先对亚低温与儿童心脏骤停进行了评估。此外，我们的结果表明，亚低温能有效降低心脏骤停后患儿的死亡率，但对于一年生存率、心律失常发生率、细菌阳性培养率及输血率均无改善。

参考文献：

[1] ToPjian A A, Nadkarni V M, Berg R A. Cardiopulmonary resuscitation in children[J]．Curr Opin Crit Care, 2009,15(3):203-208．

[2] Nadkarni V M, Larkin G L, Peberdy M A, et al. First documented rhythm and clinical outcome from in-hospital cardiac arrest among children and adults[J]．JAMA, 2006, 295(1):50-57．

[3] Meert K L, Donaldson A, Nadkarni V, et al. Multicenter cohort study of in-hospital pediatric cardiac arrest[J]．Pediat Crit Care Med, 2009, 10(5):544-553．

[4] Delhaye C, Mahmoudi M, Waksman R. Hypothermia therapy: neurological and cardiac benefits[J]．J Am Coll Cardiol, 2012, 59(3):197-210．

[5] Bayir H, Adelson P D, Wisniewski S R, et al. Therapeutic hypothermia preserves antioxidant defenses after severe traumatic brain injury in infants and children[J]． Crit Care Med, 2009,37(2):689-695．

[6] Bernard S. Hypothermia after cardiac arrest: expanding the therapeutic scope[J]．Crit Care Med, 2009, 37(7 Suppl):S227．

[7] Moler F W, Hutchison J S, Nadkarni V M, et al. Targeted temperature management after pediatric cardiac arrest due to drowning: outcomes and complications[J]． Pediat Crit care Med, 2016, 17(8):712-720．

[8] Doherty D R, Parshuram C S, Gaboury I, et al. Hypothermia therapy after pediatric cardiac arrest[J]． Circulation, 2009, 119(11):1492-1500．

[9] Lin J J, Hsia S H, Wang H S, et al. Therapeutic hypothermia associated with increased survival after resuscitation in children[J]． Pediat Neurol, 2013, 48(4):285-290．

[10] Fink E L, Clark R S, Kochanek P M, et al. A tertiary care center's experience with therapeutic hypothermia after pediatric cardiac arrest[J]． Pediat Crit Care Med, 2010, 11(1):66-74．

[11] Moler F W, Silverstein F S, Holubkov R, et al. Therapeutic hypothermia after in-hospital cardiac arrest in children[J]．N Engl J Med, 2017, 376(4):318-329．

[12] Moler F W, Silverstein F S, Holubkov R, et al. Therapeutic hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest in children[J]．N Engl J Med, 2015, 372(20):1898-1908．

[13] Resuscitation I L C O. The International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) consensus on science with treatment recommendations for pediatric and neonatal patients: pediatric basic and advanced life support[J]．Pediatrics, 2006, 117(5):955-977．

[14] Fugelseth D, Satas S, Steen P A, et al. Cardiac output, pulmonary artery pressure, and patent ductus arteriosus during therapeutic cooling after global hypoxia-ischaemia[J]．Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2003, 88(3):F223-F228．

[15] Thoresen M, Whitelaw A. Cardiovascular changes during mild therapeutic hypothermia and rewarming in infants with hypoxic-ischemic encephalopathy [J]．Pediatrics, 2000, 106(1 Pt 1):92-99．

[16] Salcido D D, Stephenson A M, Condle J P, et al. Incidence of rearrest after return of spontaneous circulation in out-of-hospital cardiac arrest[J]．Prehosp Emerg Care, 2010, 14(4):413-418．

[17] 任天成, 臧晓祥, 葛卫星,等. 院前急救中早期诱导亚低温治疗院外心脏骤停的临床分析[J]．实用医学杂志, 2014, 30(2):232-234．

[18] Piktel J S, Cheng A, Mccauley M, et al. Hypothermia modulates arrhythmia substrates during different phases of resuscitation from ischemic cardiac arrest[J]．J Am Heart Assoc, 2017, 6(11):e006472．