卡维地洛在肝硬化门静脉高压患者中的临床应用

门静脉高压是肝内血管阻力和门静脉血流量增加引起的一种血流动力学异常[1-2]。当肝静脉压力梯度 (HVPG) 超过10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，肝硬化失代偿(即出现腹水、食管胃底静脉曲张、静脉曲张破裂出血及肝性脑病)和原发性肝癌发生的风险可增加5倍[3]，此时也称为临床意义上的门静脉高压(CSPH)；HVPG≥12 mmHg与食管胃底静脉曲张破裂出血有关；HVPG>16 mmHg和20 mmHg与生存时间缩短和难以控制的出血有关。因此，通过药物治疗使HVPG较基线水平下降20%或降至12 mmHg 以下，可以大大降低静脉曲张破裂出血及再出血、腹水、自发性腹膜炎、肝肾综合征及死亡事件发生的风险[3-4]。

非选择性β受体阻滞剂(NSBB)因特有的降门脉压作用而被推荐为食管胃底静脉曲张出血一级预防及二级预防的首选方案；在肝硬化伴(顽固性)腹水、肝肾综合征及自发性腹膜炎患者中的应用及疗效也相继被报道[5-6]。本文就近年来对一种新型NSBB——卡维地洛在肝硬化门静脉高压者中的临床应用进展作一综述。

1 卡维地洛用于静脉曲张出血的一级预防

1.1 卡维地洛与普萘洛尔及套扎治疗的疗效比较

普萘洛尔已被用作门静脉高压的一线药物治疗方案，但仅有1/3的门静脉高压患者获得临床应答，且长期使用可减少肝内血流量，进而加重了肝功能损害[7-8]。卡维地洛是一种新型的第三代NSBB，通过非选择阻滞β受体降低心输出量及内脏血管舒张，减少进入门静脉的血流量和选择性阻滞α1受体降低肝内血管阻力，共同起到降低门静脉压力的作用[5-9]。卡维地洛已被证明具有更有效的降低门静脉压力的作用[10-14]，同时在普萘洛尔非应答者中可取得满意的血流动力学应答[15]。

研究报道在预防静脉曲张出血方面，卡维地洛可能并不优于内镜套扎治疗(EVL)[16]。一项荟萃分析发现卡维地洛和EVL在总体死亡率、出血相关的死亡率及曲张静脉出血的发生率方面差异均无统计学意义，提示卡维地洛在预防出血方面可能有与EVL同样的疗效，但仅有3项临床试验被纳入分析，故不具有足够的代表性；此外，卡维地洛的不良反应轻微且可通过减少剂量或停用而进一步减轻，而EVL需多次住院治疗并可能发生致命的并发症[17]。

综上所述，卡维地洛可作为静脉曲张患者首选的一级预防方案；当患者对卡维地洛非应答或有使用禁忌时，则考虑选择EVL治疗。推荐的卡维地洛起始剂量为6.25 mg/d，口服1周，若能耐受(收缩压>90 mmHg、心率>50 次/min)则加量至12.5 mg/d。

1.2 卡维地洛在无/轻度静脉曲张患者中的应用

卡维地洛与EVL+卡维地洛或其他NSBB疗效的比较，卡维地洛与普萘洛尔在二级预防的疗效比较，NSBB+EVL联合治疗使静脉曲张消失后的终止时机，均需进一步临床研究。

选择我院接受的进行超声检查的300例甲状腺结节患者作为案例，对患者采用本院现有的超声量化分级系统实施诊断和评估。本次研究的研究案例均符合要求，经过病理诊断后具备知情权，签署知情同意书。

在手术医师授权方面，实现了对所有临床手术病种及所有外科医生（含介入医生）的再授权，并根据医务人员职称、工作能力授予相应手术等级资质，规范了手术操作授权，实行了手术分级动态管理。多年来，医院手术并发症发生率一直低于国家的基准值1.01%。

迄今为止，对轻度静脉曲张患者的临床试验研究并没有确切地表明卡维地洛可有效延缓静脉曲张进展及降低出血率或患者病死率，这需要进一步展开大规模多中心的临床研究、探索精确的药物应答检测手段及更严格的患者纳入标准。

1.3 他汀类药物在卡维地洛非应答者中应用

他汀类药物如辛伐他汀，具有上调肝脏内皮细胞一氧化氮(NO)生成，减低肝内血管阻力及内皮细胞功能紊乱的药理作用[24-26]。一项随机双盲安慰剂对照研究表明，辛伐他汀能够有效且安全地降低门静脉压力并改善肝硬化患者的肝内血流量[27]。

Sersté等[34]和Mandorfer等[35]的研究报道了卡维地洛和其他NSBB治疗可降低伴有顽固性腹水患者的存活率。NSBB可增加穿刺诱发血液循环功能障碍的风险，这可能与NSBB降低了心输出量及脏器血流灌注量，尤其是肾血流量有关[36]。Njei等[37]的Meta分析也表明卡维地洛(而非普萘洛尔或纳多洛尔)可提高肝硬化腹水患者的死亡率。Reiberger等[38]的研究表明，由于卡维地洛有降低动脉血压的高风险，不应用于有严重或顽固性腹水的患者，小剂量(<80 mg/d)的普萘洛尔可能是安全和有效的；当NSBB不能耐受时，应考虑经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。Leithead等[39]纳入322例肝病终末期伴腹水的患者进行单中心回顾性研究，结果显示NSBB可提高等待肝移植的患者的存活率；此外，还发现相对于普萘洛尔，额外的α1-受体阻滞作用增加了卡维地洛使用者的死亡率。

(2) 随着排水管壁试样面积的增大，在渗流力作用下流失的细颗粒能够进入排水管壁内部的面积也相应增大，附着在排水管壁表面形成“滤饼”和进入排水管形成淤塞的概率也增大，从而表现为稳定梯度比Gr值和相应试样单位体积含土量随着排水管壁试样面积的增大而增大(如图5所示)。

使用大剂量他汀类药物的长期安全性及有效性，尤其在进展期肝硬化患者中使用仍需进一步研究。此外，普伐他汀等药物辅助卡维地洛的治疗效果也有待进一步评估。

2 卡维地洛用于静脉曲张出血的二级预防

由于卡维地洛降低动脉血压的高风险性，使其在伴有顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎或晚期肝硬化患者的使用安全性遭到质疑。

2009年《国务院关于推进海南国际旅游岛建设发展的若干意见》（国发〔2009〕44号）指出海南省要“积极稳妥推进开放开发西沙旅游，积极发展邮轮旅游，建设邮轮母港，开展经批准的国际航线邮轮服务业务”。因此于2013年4月正式开通西沙群岛邮轮旅游。目前，开通西沙群岛邮轮航线的邮轮有两艘，一艘是海南省港航控股有限公司的“长乐公主”号，另外一艘是中国远洋海运集

Villanueva等[18]的研究显示，CSPH形成之前(HVPG<10 mmHg)，NSBB降低门静脉压力的作用可忽略不计，推测其原因可能是较低HPVG形成与肝内血管阻力增加有关，而与内脏血管扩张无关。因此，卡维地洛因其特有的降肝内血管阻力作用而被选择为轻度或无静脉曲张患者的药物治疗方案。但相关指南指出NSBB在无静脉曲张者或代偿期伴轻度静脉曲张者或无红色征者中的应用尚缺乏有力的证据支持[7-8]。

目前，有4项随机安慰剂对照试验研究了NSBB在轻度静脉曲张者中的作用。其中，Calés等[19]对比分析了102例普萘洛尔组与104例安慰剂组，结果在轻度或无静脉曲张患者中，普萘洛尔可导致静脉曲张进展，其中重度静脉曲张发生率为31%和14%。Merkel等[20]的临床试验表明，纳多洛尔可以降低轻度静脉曲张患者的出血风险，但并没有提高总生存率且增加了不良事件的发生。Sarin等报道[21]尽管普萘洛尔可以显著地降低门静脉压力，但没有延缓静脉曲张的进展。Bhardwaj等[22]纳入140例轻度食管胃底静脉曲张患者进行了一项长达2年的随机安慰剂对照试验，结果显示给予治疗组12.5 mg/d卡维地洛可以安全而有效地延缓轻度静脉曲张的进展，但在降低HVPG、静脉曲张出血及生存率等方面与安慰剂组差异无统计学意义；理论上应该仅选择代偿期肝硬化患者作为研究对象，但该研究中约21%的治疗组患者伴有酒精性肝硬化失代偿或腹水，影响了相关指标的观察。另外，2017年的一项荟萃分析也支持卡维地洛在静脉曲张的预防和进展等方面可获得理想的效果[23]。

3 卡维地洛用于伴顽固性腹水或晚期肝硬化患者

指南推荐NSBB+EVL联合治疗作为二级预防。目前关于卡维地洛在预防再出血方面的随机对照研究较少。Lo等[30]对比分析了61例给予卡维地洛和60例给予纳多洛尔+单硝酸异山梨醇的门静脉高压患者的疗效，结果显示在30个月的随访期内，两者的再出血率为61%和62%，两组的生存率相似，但卡维地洛组的严重不良反应发生率更低(P<0.000 1)。Stanley等[31]完成了一项多中心随机对照研究，结果显示卡维地洛在预防再出血方面并没有优于EVL组(36.4%比35.5%)，两组严重不良反应的发生率相似，但卡维地洛组有提高患者生存率的趋势。这与其他荟萃分析得出的NSBB可能在二级预防方面更有效的结论一致[32-33]。

尽管卡维地洛可在50%～72% 患者中达到良好的血流动力学反应[28]，但目前对卡维地洛非应答者的药物选择方案是有限的。2017年Wani等[29]设计了一项对卡维地洛非应答者联合辛伐他汀治疗(20 mg/d，15 d后增至40 mg/d)的临床新方案，共16例患者(42.1%)重新获得血流动力学应答，总体的卡维地洛应答率达80%，且联合用药后未见明显的不良反应发生；该研究也显示肝功能Child-Pugh A级患者的应答率较B/C 级者更高，但差异无统计学意义。

然而，有研究报道NSBB可降低腹水患者的住院率及住院死亡率[35-38]。近年的一项纳入3项随机对照研究共1 198例肝硬化和腹水患者的分析显示，NSBB并未提升腹水患者的病死率，可降低Child-Pugh C级及低钠血症、顽固性腹水的发生率[40]。一项单中心回顾性研究对比分析264例肝硬化腹水患者的预后，其中132例采用卡维地洛治疗，结果显示长期、低剂量卡维地洛对肝硬化腹水患者是无害的，且可降低轻度腹水患者的死亡率，对中-重度腹水患者死亡率无影响[41]。临床上在疾病的发展过程中需对卡维地洛的使用进行严格监控，警惕其使用禁忌(收缩压<90 mmHg或心率<50 次/min)。

综上所述，卡维地洛不宜用于严重或顽固性腹水患者，但需更多临床研究及数据支持这一结论，其对轻中度腹水患者的临床疗效也仍需进一步探讨。

供试品种为云烟87。于龙陵县腊勐镇大垭口村开展试验，该地海拔1 950 m，沙壤土，肥力中等，地势平坦，排灌方便。栽培管理按《保山市烤烟综合标准》规范实施。

此外，许多临床研究表明，NSBB可降低自发性腹膜炎的发生风险[42-43]，这可能是由于其减少了肠道渗出及细菌易位[44]。有研究提示NSBB治疗的患者的肝癌发生率更低，但需要进一步调查[45-47]。多项临床和动物研究表明，卡维地洛有抗炎、清除和抑制氧自由基、减轻肝组织纤维化等保护作用[48-50]。

4 结语

综上所述，与普萘洛尔相比，卡维地洛独特的药理作用使其在降低门静脉压、预防食管胃底静脉曲张破裂出血等方面更具优越性。但由于随机对照试验的缺乏，其在轻度或无静脉曲张者、预防曲张静脉再出血及伴腹水患者等方面的临床应用尚未形成共识。此外，对卡维地洛非应答者的临床策略也需进一步探讨。

参 考 文 献

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