FFRCT的技术原理、注意事项和结果解释

阻塞性冠心病会产生临床症状并增加心脏不良事件的风险。研究显示对缺血病变进行血运重建术可以缓解病人的症状，而对不诱发心肌缺血的狭窄病变进行处理，病人是否获益并不清楚[1]。即使是有创性冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）确定的特异性的狭窄病灶是否会导致心肌缺血也是难以判断的。1993年，Pijls和De Bruyne提出了冠状动脉血流储备分数 （fraction flow reserve，FFR）的概念，即冠状动脉存有狭窄病变时所获得的血流量与无狭窄时所获得的最大血流量之比。ICA检查中经压力导管所测得的FFR已成为评价冠状动脉血管生理功能和指导血运重建术的金标准，但属有创性方法，临床上仅有10%～20%的血运重建术是基于FFR进行的[2]。近年来，随着计算机高级运算分析能力的发展，采用流体力学及人工智能深度学习法处理标准冠状动脉CT血管成像 （coronary CT angiography，CCTA）数据已可以无创得到 FFR（FFRCT），即通过单次检查一站式评估冠状动脉疾病的解剖和功能信息，而无需额外采集影像和使用负荷药物，成为临床研究的新热点[3]。一系列研究积累了许多关于FFRCT的诊断准确性和临床应用的数据[4－6]。考虑到FFRCT技术正值从实验研究到临床应用的快速转型期，迫切需要解决的问题是如何以最佳方式使FFRCT成为临床的主流检查方式以及如何正确解读FFRCT的结果。因此，本文旨在为FFRCT的临床应用提供帮助和指导。

1 FFRCT的基本原理和工作流程

1.1 基本原理 FFRCT是将流体力学用于CCTA检查的一种影像后处理技术，它使用常规标准化的CCTA影像数据评估冠状动脉狭窄的血流动力学差异。假定血液为不可压缩的牛顿流体，具有恒定的密度和黏度，血液流动可应用流体力学基本控制方程（Navier-Stokes方程）计算。FFRCT基于3个原则[7]：①冠状动脉供血在静息状态下能满足心肌的需求；②静息条件下的微循环阻力与供血血管的管径呈相反关系，但不成线性比例关系；③微循环对冠状动脉最大充血状态的反应是可预见的。通过心肌体积和血流间的关系模型得出冠状动脉血流量，再经血管大小和阻力间的关系模型得到静息状态下的冠状动脉循环阻力，从而推算模拟最大充血状态下冠状动脉的微循环阻力。基于3D模型的FFRCT运算量很大，目前都在核心实验室的超级计算机里运行，其中HeartFlow FFRCT分析 （美国，HeartFlow公司）软件是美国食品与药物管理局目前批准的商用软件，该方法以血管的三维模型为基础，对血管内血流的还原程度高，从而精准度比较高，但计算时间较长，且需要专业人员离线进行处理，限制了其在临床的广泛应用。降维模式计算流体力学（co mputational fluid dynamics，C FD）模型的计算量较小，需要较少的解剖学模型，可以在现场工作站进行，常用 cFFR 分析（德国，Siemens公司，cFFRCF D），目前仍在研发中，将逐步实现商业化运行。基于降阶模式的工作站FFRCT分析的研究显示出良好的诊断效能，且易于操作，简单可行，运算时间缩短[8]。而基于人工智能算法的深度机器学习 （machine learning，ML）模式的FFRCT分析算法采用多层神经网络结构，基于病人CCTA解剖的几何特征，如血管直径、狭窄程度和血管长度等，离线研究冠状动脉树解剖结构和血流动力学间的复杂关系，初步研究显示运算时间为（2.4±0.4）s[9]，可用于急性胸痛病人的功能评估，有利于临床推广应用。

1.2 工作流程 以工作站的医生操作模式为例，其工作流程为：①使用常规标准化的CCTA影像数据半自动地创建病人特异性的三维解剖冠状动脉树；软件可以自动提取血管中心线，允许使用者进行编辑，接受或进一步调整管腔轮廓和中心线，据此创建一个代表冠状动脉3D模型。②定义入口、出口和边界条件来构建病人的血流动力学模型；软件运用计算流体力学的方法从3D模型中模拟病人的血流情况和血管的边界状态。③将生理学参数和流体力学原则与解剖学模式结合计算冠状动脉在最大充血状态下的血流量和血压。对于冠状动脉树每个点的FFR值都可以通过一个心动周期内该点的压力与平均动脉压力相比得来，结果呈现为彩色编码的3D影像，不同颜色标记不同FFR值的范围，可允许在任意位置进行测量。

借鉴英国高校图书馆数字学术服务的实践经验，以及我国图书馆界目前在数字学术服务及数字人文服务方面的研究与实践探索，本文提出以下建议与同行交流。

2 FFRCT临床应用前的考虑

2.1 优化CT影像采集 FFRCT是基于CCTA数据来创建病人特异性的冠状动脉树，其准确性很大程度上依赖于CCTA的影像质量。在基于解剖CCTA计算FFR （DeFACTO）研究、NXT研究中，分别有11%、13%的CCTA影像无法进行FFRCT分析，主要原因包括心电错误配准、病人相关的运动伪影和重度的钙化伪影[5-6]。行CCTA检查至少要在64层以上的CT设备上完成，并严格遵守心血管CT指南的扫描计划：采用屏气扫描和心电门控技术最大程度降低呼吸和心脏搏动伪影；对高心率病人建议服用倍他乐克使心率降低至65次/min；扫描前喷服硝酸甘油扩张冠状动脉等。心电错误配准是影响FFRCT诊断准确性的一个限制性因素，可能会影响冠状动脉边界的错误建模。DeFACTO研究显示，在那些严重心电图错误配准的病人中，FFRCT敏感度从86%降至43%，准确度从71%降至56%。对于使用64层CT设备的医疗机构，建议控制病人心率至60次/min以下[10]。关于冠状动脉的钙化伪影，目前尚不能确定FFRCT无法分析的钙化积分 （Agatston score，AS）阈值。NXT亚组研究将钙化病变按照AS的分值由低到高分为4个等级，以病人为诊断单位，FFRCT在高AS区间内的病人与其他AS区间的病人差异并没有统计学意义，最高钙化区间与中低钙化区间曲线下面积分别为0.86和0.92，但研究中排除了部分极重度钙化（AS>1 000）的影像[11]。基于3D模型的FFRCT对于明显钙化的病人仍有相对较好的诊断效能，这归结于其运算包括整个冠状动脉树的生理模型，而基于降阶模型的cFFR算法在钙化病变中的应用报道相对较少。文献中很少有关于广泛的钙化如AS>1 000的报道，Coenen等[12]研究排除了10例极其重度钙化的病人（AS>2 000），因此FFRCT在这些病人的应用应慎重。总之，严格控制CCTA的影像质量，减少运动伪影和钙化伪影对影像的影响，可以提高FFRCT分析的可能性。

总之，FFRCT不同于FFR和其他无创心脏负荷试验，它可以提供整个冠状动脉树的血管和病灶特异性的功能学信息，通过采取措施获得高质量影像并选择适宜人群，在解读结果的时候需认真审查。这种结合解剖和功能信息的技术将影响冠心病病人的治疗决策，未来需要更多的研究来确定如何将这种新兴技术融入到临床实践中，以实现病人利益最大化。

3.3 斑块特征和FFRCT的关联 高危斑块会影响FFRCT结果，联合斑块性质和FFRCT能增加诊断特异性缺血的准确性。CCTA所提示的高危斑块的特征包括正性重构、低密度斑块、餐巾环征及点状钙化。长期随访结果显示，50%具有低密度和正性重构特征的病人会出现急性冠状动脉综合征[21]。已有实验证实CCTA斑块特征与FFR之间的关系，58例中等程度（30%～69%）狭窄的病人，行 CCTA和FFR检查，研究显示，总斑块体积预测缺血性FFR的曲线下面积最高，其次是最小管腔面积、最小管腔直径、直径狭窄和面积狭窄[22]。在一项更大更详细的多中心研究中，纳入252例病人和407处病灶，行CCTA和FFR检查，结果显示每增加5%的斑块体积，FFR≤0.80的风险增加50%，而每增加5%的管腔面积，其风险增加30%。在高危斑块征象的多元因素分析中，正性重构、低密度斑块和点状钙化，与缺血性FFR的比值比分别为5.4、2.2和1.6；出现1个或≥2个的高危斑块征象与FFR的比值比分别为4.5和13.2[23]。在NXT研究中，254例病人的484条血管进行FFR和FFRCT检查，来确定斑块特征的最佳阈值。在单变量分析中，低密度非钙化斑块、总的非钙化斑块、总斑块体积、正性重构、斑块长度与FFR≤0.80有显著相关性；在多因素分析中，低密度非钙化斑块的体积独立于狭窄程度与FFR显著相关（相对危险值为4.3）；狭窄程度>50%预测FFR<0.80的曲线下面积为0.71；在加入低密度非钙化斑块的信息后，其增加至0.79；增加FFRCT后，其缺血的诊断效能进一步增加[24]。因此，在高危斑块特征的环境中，即使狭窄程度低于阈值的病灶也应行FFRCT检查，以评估其是否存有缺血的可能性。此外，当病灶的FFRCT值位于“灰色区域”时，若同时伴有2个高危征象的阳性斑块时，该病灶缺血的可能性增加。

3 FFRCT结果的解读

天葬师突然睁开了眼睛。幽深的双目，闪烁着红色的血芒，一如天葬刀骷髅的双瞳。他缓缓抬起双臂，将天葬刀举过头顶，口中发出一声嘶吼。但见罩在他体外的红骷髅，收束为一道红色的潮影，朝着天葬刀的刀锋捅去。它们汇入刀锋，转瞬凝成了一道数丈长的巨大刀影。随后，天葬师手握巨刀，猛力朝着尖锥劈下！

3.1 FFRCT测量位置和整个冠状动脉树FFRCT值的变化 对于有创性FFR，在最大充血状态下测量位置通常位于狭窄远端的2～3 cm(或者近段参考血管直径的5～10倍)，而FFRCT作为一种新的功能评价技术，目前还没有标准的报告系统，报告医生所面临的首要问题是确定测量位置。有研究显示以负荷MR心肌灌注为参考标准，FFRCT最佳的测量位置是狭窄最小管腔面积处的远端41 mm，或者近段参考血管直径的10.9倍[16]。由于参考标准、研究人群的不同和FFRCT测量技术的差异等因素的影响，目前还没有统一的测量标准，还需要更大的多中心实验进一步验证。FFRCT提供了整个冠状动脉树的FFR值，既可以测量狭窄病灶远端的值，也可以得到冠状动脉树最远端的值，这与有创性FFR不同，它只测量狭窄病灶远端一个点的值，不能测量整个冠状动脉树。有研究[17]显示，使用狭窄远端2 cm处的FFRCT值来定义缺血性病变可以重新分类由远端最低FFRCT值所定义的阳性病人，且在随访周期内前者所定义的阳性病人血运重建率更高。FFRCT可以在没有局部狭窄的情况下评价整个冠状动脉树FFRCT值的下降，也可评价伴有弥漫性动脉粥样斑块时沿着冠状动脉长度FFRCT值的改变。尽管FFRCT有这些优势，它在临床和实验研究中的主要作用是替代FFR评价狭窄病灶远端的血流动力学信息。目前，对于最低的FFRCT值位于冠状动脉最远端时，不能仅基于此来考虑进行ICA检查。临床制定治疗决策时应结合其他信息，如解剖、是否存在局部狭窄病灶及其位置、血管管径大小、血运重建的适宜性、其他部位的FFRCT值、病人症状和临床医生的判断。局部解剖狭窄的病灶伴随FFRCT值的急剧下降，特别当FFRCT值下降至0.75以下时，提示局部缺血病灶的存在；相反，如没有局部狭窄病灶，FFRCT值逐渐下降，尤其位于灰色区域（FFRCT值为0.76～0.80）的附近，要考虑到弥漫性冠心病、连续性病灶、小血管、硝酸甘油反应不足等情况。考虑个体病灶对冠状动脉生理影响的能力已证实有助于临床制定血运重建的策略。

FFRCT作为无创性评价冠状动脉病变对血流动力学影响的检查手段，结合了CCTA及FFR的优势，具有无需服用应激药物和辐射剂量低等优点，但同其他新兴技术一样，其存在着一定的局限性。①FFRCT的准确性依靠高质量的CCTA影像，心电错误配准、病人相关的运动伪影、影像噪声增加等会影响CCTA的影像质量，继而影响FFRCT的准确性。②目前各项大型临床研究纳入标准均较严格，在既往发生过心肌梗死，或已接受过血运重建的病人中，FFRCT相关临床数据较少，限制了临床应用的广泛性。③应用计算机流体力学模拟冠状动脉充盈状态，并不能完全模拟真实的冠状动脉血管，不同病人冠状动脉血管弹性不一，而应用同一模型势必会降低准确性。④FFRCT计算时间依据计算模式不同需要1～4 h不等。HeartFlow FFRCT算法是将CCTA影像传输至中心实验室进行分析，然后在1～4 h传回结果，尤其在急诊环境中，限制了临床应用。基于工作站模式的FFRCT运算时间大约45 min或更少，但需要医生参与，目前逐渐得到商业化的应用，有较好的应用前景。

3.2 灰色区域的FFRCT值的解读 FAME等多个实验的结果表明FFR<0.75的病变会引起心肌缺血，若FFR>0.80则心肌缺血的可能性很低，因此FFR为0.80的阈值已被广泛接受并指导临床决策。研究显示，病人冠状动脉近段存有狭窄病变并FFR值位于0.76～0.80的灰色区域时，仅依靠药物治疗的效果并不理想[18]。因此，在解读FFRCT结果时，亦需引入“交界性”或“灰色区域”的概念。尽管FFRCT与FFR有良好的直接相关性，但据报道FFRCT有轻微的高估，大部分的错误分类会发生在0.80的阈值点。在NXT研究中，尽管与仅能评价管径狭窄程度的CCTA相比，FFRCT诊断效能良好，以病人为诊断单位，其特异度和阳性预测值分别为79%和65%，预测缺血的能力为中等水平，但仍有大量的假阳性病人存在[6]。最近一篇综述显示以血管为诊断单位，以有创性FFR为参考标准，FFRCT诊断准确性随区间不同变化显著，而FFRCT值位于0.76～0.80区间，诊断准确度最低，降低至45.1%[19]。在一项临床应用研究中，使用最新的FFRCT分析软件，以病人为诊断单位，在FFRCT值分别为0.76～0.80、0.71～0.75和≤0.70区间内，FFRCT和FFR之间的一致性分别为55%、83%和100%[13]。基于以上研究结果，考虑到稳定型心绞痛病人总体的良好预后以及FFR和病人预后的连续关系[20]，二分解释法只适用于FFRCT>0.80或≤0.75的病人，而特别强调那些位于“灰色区域”的病人，是否需要血运重建应基于所有的信息（包括心肌灌注的影像结果、病人的症状及危险因素，尤其是胸痛的程度），以便为病人提供安全、适宜的治疗措施。

2.3 成本-效益的考虑 目前只有HeartFlow FFRCT算法被批准用于临床，但需要把临床数据提交到一个拥有核心实验室的商业公司。远程分析需要大量的数据传输能力，而且还需考虑病人资料的保密性和网络安全。基于工作站的cFFRCFD可以提高临床接受度，既方便又有利，但需要人机互动来实现精确的管腔分割，从而要求高标准的质量控制方案，因此在临床实践中对医疗人员进行充分的培训至关重要，未来的软件改进实现完全自动化的过程是可取的。研究表明，FFRCT可以降低医疗成本，但主要是针对那些推荐进行ICA检查的病人，与其他无创检查手段相比，FFRCT并未明显降低病人的医疗成本。推广FFRCT临床应用考虑的主要成本因素是需要离线进行图像处理与解读的需求、现场方法的软件和资源利用成本。这些增加的成本是否可以抵消所节省的后续资源利用，如取代有创性导管检查等。国内对FFRCT的应用尚处于科研阶段，相关的临床应用案例较少，将来需要更多的数据来证实。

4 FFRCT技术的局限性

报告医生在解读FFRCT结果时应考虑整个冠状动脉树的生理模型，并将提供的临床病史和CCTA的解剖结果结合起来，并与临床医师沟通，以帮助指导制定后续的治疗决策。简单的提供FFRCT最低值并不是足够的，并且会影响临床决策的制定。

2.2 选择适应人群和病变 FFRCT作为一种缺血特异性的功能评价技术，可用于评估局灶性狭窄病变能否从血运重建中获益。在预测为中低危冠心病可能的病人中，CCTA阴性预测值很高，大多数CCTA结果可能正常或只有轻微狭窄病变 （管腔狭窄<30%）的病人可不需要进行FFRCT检查。预测为较高可能性的冠心病病人以及CCTA显示病变狭窄程度>30%，要考虑进行FFRCT检查，可以准确评估血流动力学改变。因此，FFRCT主要目标是那些可能存有血流受限的中等程度狭窄的病变。因此，CCTA上显示＞2 mm的冠状动脉节段中有1～2处的中等程度狭窄(30%～70%)的病人推荐进行FFRCT检查[13]。在FFR与造影对比指导的冠状动脉介入治疗(FAME)研究中，1/3狭窄程度为50%～70%的病灶其FFR≤0.80；1/5狭窄程度为71%～90% 的病灶，其FFR>0.80[14]。考虑到冠状动脉管腔狭窄和心肌缺血之间的复杂关系，对FFRCT的精确界值尚未达成共识。虽然管腔狭窄＞50%的病变缺血的可能性较大，但狭窄程度为30%～50%的病变被认为具有潜在的血流动力学意义[15]。对于狭窄程度＜50%的病人，需结合病人临床表现、病变部位与长度、斑块特征来决定进一步检查策略。迄今为止的研究大都评估FFRCT在疑似冠心病病人中的应用。在急性冠状动脉综合征、心肌梗死或血运重建（支架植入或冠状动脉旁路移植术）病史的病人中FFRCT应用较少。冠状动脉起源异常或心肌桥对FFRCT的影响也是未知的。对于那些存有微血管病变、广泛钙化病变的病人，在应用FFRCT时还需要结合其他的功能评价手段。另外，冠状动脉分叉处病变和复杂病灶的研究目前也比较少。

政策一：2月中下旬，原国土资源部印发《关于全面实行永久基本农田特殊保护的通知》，指出要以守住永久基本农田控制线为目标，以建立健全“划、建、管、补、护”长效机制为重点，巩固永久基本农田划定成果，完善保护措施，提高监管水平，确保到2020年，全国永久基本农田保护面积不少于15.46亿亩，基本形成保护有力、建设有效、管理有序的永久基本农田特殊保护格局。

我说，原本想创造一个宽松舒适的环境，却给了你们一个完全不该有的错觉。我们的放任、疏忽和不作为，没让你们锻炼出良好的核心竞争力，这很不利于你们的将来。真正的工作不该是这样子的，我们真的很抱歉。

参考文献：

[1] Pijls NH,Van SP,Manoharan G,et al.Percutaneous coronary intervention of functionally nonsignificant stenosis：5-year follow-up of the DEFERstudy[J].JAm Coll Cardiol，2007，49：2105-2111.

[2] De Bruyne B,Fearon WF,Pijls NH,et al.Fractional flow reserveguided PCI for stable coronary artery disease[J].N Engl J Med,2014,371：1208-1217.

[3] 池黎彤,刘挨师.CT-FFR对冠状动脉狭窄功能评价的临床价值[J].国际医学放射学杂志,2016，39:250-253.

[4] Koo BK,Erglis A,Doh JH,et al.Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms.Results from the prospectivemulticenter DISCOVER-FLOW(Diagnosisof Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive Fractional Flow Reserve)study[J].JAm Coll Cardiol,2011,58：1989-1997.

[5] Min JK,Leipsic J,Pencina MJ,et al.Diagnostic accuracy of fractional flow reserve from anatomic CT angiography[J].JAMA,2012,308：1237-1245.

[6] Norgaard BL,Leipsic J,Gaur S,et al.Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease:the NXTtrial(Analysisof Coronary Blood Flow Using CTAngiography:Next Steps)[J].JAm Coll Cardiol,2014,63：1145-1155.

[7] Taylor CA,Fonte TA,Min JK.Computational fluid dynamicsapplied to cardiac computed tomography for noninvasive quantification of fractional flow reserve:scientific basis[J].J Am Coll Cardiol,2013,61：2233-2241.

[8] Kruk M,Wardziak L,Demkow M,et al.Workstation-based calculation of CTA-based FFR for intermediate stenosis[J].JACCCardiovasc Imaging,2016,9：690-699.

[9] Itu L,Rapaka S,Passerini T,et al.A machine learning approach for computation of fractional flow reserve from coronary computed tomography[J].JAppl Physiol,2016,121：42-52.

[10]Leipsic J,Yang TH,Thompson A,et al.CTangiography(CTA)and diagnostic performanceof noninvasivefractional flow reserve:results from the Determination of Fractional Flow Reserve by Anatomic CTA(DeFACTO)study[J].AJR，2014，202：989-994.

[11]Nørgaard BL,Gaur S,Leipsic J,et al.Influenceof coronary calcification on the diagnostic performance of CT angiography derived FFR in coronary artery disease[J].JACC Cardiovascular Imaging，2015,8：1045-1055.

[12]Coenen A,Lubbers MM,Kurata A,et al.Fractional flow reserve computed from noninvasive CTangiography data:diagnostic performanceof an on-siteclinician-operated computational fluid dynamics Algorithm[J].Radiology,2015,274：674-683.

[13]Norgaard BL,Hjort J,Gaur S,et al.Clinical use of coronary CTA-derived FFR for decision-making in stable CAD[J].JACCCardiovasc Imaging,2017,10：541-550.

[14]Tonino PA,De BB,Pijls NH,et al.Fractional flow reserveversusangiography for guiding percutaneous coronary intervention[J].New Engl JMed,2009,360：213-224.

[15]Curzen NP,Nolan J,Zaman AG,et al.Does the routine availability of CT-derived FFR influence management of patients with stable chest pain compared to CT angiography alone?:the FFRCT RIPCORDstudy[J].JACCCardiovasc Imaging,2016,9：1188-1194.

[16]Solecki M,Kruk M,Demkow M,et al.What is the optimal anatomic location for coronary artery pressure measurement at CT-derived FFR[J].JCardiovasc Comput Tomogr,2017,11：397-403.

[17]Kueh SH,Mooney J,Ohana M,et al.Fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography reclassification rate using value distal to lesion compared to lowest value[J].JCardiovasc Comput Tomogr,2017,11：462-467.

[18]Adjedj J,De Bruyne B,Flore V,et al.Significance of intermediate values of fractional flow reserve in patients with coronary artery disease[J].Circulation,2016,133：502-508.

[19]Cook CM,Petraco R,Shun-Shin MJ,et al.Diagnostic accuracy of computed tomography-derived fractional flow reserve:a systematic review[J].JAMA Cardiol,2017,2：803-810.

[20]Johnson NP,Tóth GG,Lai D,et al.Prognostic value of fractional flow reserve:linking physiologic severity to clinical outcomes[J].J Am Coll Cardiol， 2014，64：1641-1654.

[21]Motoyama S,Ito H,Sarai M,et al.Plaque characterization by coronary computed tomography angiography and the likelihood of acute coronary eventsin mid-termfollow-up[J].JAm Coll Cardiol，2015,66：337-346.

[22]Nakazato R,Shalev A,Doh JH,et al.Aggregate plaque volume by coronary computed tomography angiography is superior and incremental to luminal narrowing for diagnosis of ischemic lesions of intermediate stenosis severity[J].J Am Coll Cardiol，2013，62：460-467.

[23]Park HB,Heo R,ÓHartaigh B,et al.Atherosclerotic plaque characteristicsby CTangiography identify coronary lesionsthat causeischemia:a direct comparison to fractional flow reserve[J].JACCCardiovasc Imaging,2015,8:1-10.

[24]Gaur S,Øvrehus KA,Dey D,et al.Coronary plaque quantification and fractional flow reserve by coronary computed tomography angiography identify ischaemia-causing lesions[J].Eur Heart J,2016,37：1220-1227.