制药生产过程的质量风险初探

引言

制药生产过程中的质量风险控制，直接关系到人们的利益。随着我国老龄化问题的日渐严峻，药物生产质量风险控制也逐渐成为社会热点。为了能够满足市场与时代发展需求，制药企业强化生产质量风险控制力度，全面提升药品生产质量，是非常必要的。下文针对制药生产过程中的质量风险成因及其风险控制对策进行几点具体分析。

1.药品生产过程质量风险产生的原因

(1)药品生产管理漏洞

①质量管理与GMP脱节

在目前我国的制药生产产业之中，最为重要的一项基础技术，即为GMP技术，在GMP的辅助之下，企业能够更好依据规范进行生产作业，并帮助企业树立更高的风险意识。但在目前部分企业之中，GMP技术仍然停留在理论阶段，没有切实发挥该技术的作用，在工作之中往往采用经验主义，没有结合实际需求以及情况即开始生产作业，一旦遇到了突发紧急情况也无法较好进行变通，所以导致了生产作业的效率和质量都相对较低。

近日，新洋丰携手海南荆岛公司，在海南省东方市八所镇小岭村卢琼珍家的茄子地，召开了2018年新洋丰全国100个示范点之百倍邦茄子观摩会，现场200多位种植大户共同见证了洋丰百倍邦套餐肥的神奇示范效果。

②错误的成本控制

中药是我国独一无二、自古流传的一类药品，尽管其使用的周期相对于西药更长，但其副作用相对更小。但随着我国医疗科学技术的不断发展与进步，中药在使用的过程中也发生了一定的副作用和排异性。而产生上述现象的原因较为复杂，包括原料的因素、服用方式的异同以及生产手法等多项原因都有可能导致该现象。

尽管所有企业的最终目的，都是以更小的经济成本，换取更大的经济回报。但医药作为我国社会最为重要的基础性产业之一，如果企业无原则追求低成本、高回报，采用不规范的方式进行生产作业，容易导致药品质量不过关，引发后续一系列的群众生命安全问题。例如，减少原材料用量、使用不规范的包装方法，都是目前药品企业的错误生产操作方式。

(2)药物自身的特殊性

建立健全企业内控质量标准。尽管目前我国针对药品产业拥有明确的行业规定和规范，但为了更好驱动企业进行高质量的生产，企业需要在国家标准的基础上，进一步提升相关的要求，从而更好帮助企业提升产品质量。

为有效解决技术转移和成果转化中普遍存在的“找不着、谈不拢、落地难”等问题，更好地集聚和配置全球创新资源，江苏建设了线上线下一体的省技术产权交易市场，囊括了技术产权交易、知识产权、科技咨询、科技金融、检验检测认证、创业孵化等多项服务，覆盖技术成果对接交易直至产业化全过程的第三方服务。目前，线上服务平台已建立成果、专利、企业需求等8大类基础数据库，实现找技术、找专家、找服务和交易撮合等7项门户功能，有效地促进了技术成果的转移转化。

①推行质量授权人制度

而区别于西药的制作，中药的制作流程也相对较长，其中包括预先处理以及制作两大部分。其中前者主要是将原材料进行初步处理，而后者是具体进行制作的整个过程。只有确保二者和谐有序地进行，才能更好保障中药的最终出产品质。

随着我国医疗科学技术的进步与发展，一类名为生物药物的新型药品应运而生，不仅其使用方法较为特殊，其制作工艺也较为特殊。尤其是其结构相较于西药、中药，更为不稳定容易发生腐化、破坏等现象，同时其自身储存的条件较为苛刻，如果储存不当，及其容易导致其中的生物酶失活。因此其制备工艺的要求，也相对更高。

②生物药物

山东省水利厅水资源处处长高希星在特邀专家报告中向与会代表介绍了山东省落实最严格水资源管理制度的实践。山东省人均水资源量仅322 m3，水资源严重匮乏且时空分布不均是山东省经济社会发展面临的突出问题。2010年9月山东省人民政府以227号令颁布实施了《山东省用水总量控制管理办法》。以此为标志，山东省在全国率先基本构建起最严格水资源管理的制度框架体系。

而在检验收获生物药物的时候，除了常规的理化检验以外，还需要对其生物活性加以检测，从而保证药品的质量。

2.药品生产过程质量风险的控制

(1)建立和完善生产过程质量风险管理体系

就中药的原料而言，中药的制作主要需要以下两项原材料的支持，即主料与辅料。而不同的中药材具有不同的性质，同时也受到了自然客观因素的影响，如气候、生长年限等，都会影响到中药材的质量。不仅是客观因素，在加工手法、包装手法、企业标准等主观的因素影响下，也会造成中药的质量问题。因此，相关的制药企业，需要充分了解到中药的性质以及自身的实际情况，力求找寻最佳的制药方案。

所谓的授权人制度，是制药企业选择一位特定代表人，针对自身企业的生产运营管理进行完善的把控，确保其产品的质量符合市场规范和要求。而其核心内容，是要以特定代表人为中心，切实确保自身企业生产过程中的有效和安全，以制药企业为例，是为了更好向社会和人民群众提供高质量的产品。由于该项制度和方法，确立了以质量授权人为核心要义的企业生产作业流程，因此过往企业领导人为了获得更好经济回报，而干预正常的生产作业的现象被较好地取代。同时，质量授权人也能在企业组建自身的监察队伍，以此更好完成相应的监察、敦促工作，更好分配和落实每一个部门以及每一位工作人员的职责，帮助企业更好完成生产作业的任务。

第二个“5”是50万吨基础性氟化工材料。“目前瓮福掌握了全球唯一的磷矿伴生氟资源回收利用核心技术并率先实现商业化，变废为宝。目前已形成四条生产线共10万吨无水氟化氢产能。计划‘十三五’‘十四五’初在国内形成20万吨、海外布局30万吨产能，成为全球最大、最具竞争力的战略性氟资源供应商。”

仅仅有制度的辅助是远远不够的，为了更好给予员工帮助和建议，当其遇到问题的时候有所参考，企业还需要设立专项的风险控制文件，下文将主要阐述文件的主要内容。

五是加快实施水资源监控能力建设。全面启动水资源监控管理系统建设，按照3年基本建成、5年基本完善的目标，建立重要取水户、重要水功能区和主要省界断面三大监控体系，基本形成国家、流域和省级水资源监控管理系统。

②建立切实可行的生产过程质量风险控制体系

①中药

建设完全的库存管理制度，针对每一项生产流水线需要使用的原材料以及生产设备，都需要加以详细的记录，从而最大程度上避免人为原因造成的生产、质量失误。

做好风险评估工作。尽管我国目前医疗科学水平和生产技术取得了较好的发展，但在具体的生产活动过程中仍然不可避免地存在一定的问题。而企业需要根据各个问题造成的潜在影响，做好评估分析工作。同时，企业还需要针对各潜在的风险，做好规避建议以及解决措施的分析工作，只有这样即使在生产过程中出现问题或不足，相关工作人员也能第一时间加以弥补和修正，从而最大程度上降低损失。

前燕化永乐大区负责人、知名农资人翟佃江在《农用橙油助剂的发展与应用》的分享中表示，肥药行业的不断转型升级，需要新型产品和技术的助力，促进农业种植的高效、绿色、品质化发展。他表示，添加橙油助剂可提高肥料利用率，改善土壤水、肥、气的平衡，增加有益微生物数量，促进作物生长。据他介绍，橙油助剂在农药领域也有着广泛的应用前景。一是能够溶解害虫体表蜡质层，使其自然脱水死亡；二是溶解病菌孢子的磷脂层，使其细胞液将自然流失、干燥而死；三是作为农药助剂，利用其良好的渗透与扩展性，减少药液损失并提高防效。

③全面提高企业员工的质量风险意识

上文中已经提及，员工的能力水平直接决定了企业生产作业活动的质量。尽管目前我国制药产业的自动化和智能化程度已经较高，但仍然离不开相应工作人员的部分操作以及监管工作。因此，企业还需要在原有的基础上，做好思想政治培训工作，确保工作人员以正确的意识对待工作，落实好每一位工作人员的工作职能，从根本上提升工作人员的执行水平。只有保障其拥有积极向上的态度，才能更好提升工作的效率和质量。

(2)切实加强过程分析技术的应用

在我国科学技术水平不断提升的形势之下，一类名为过程分析技术的方法应运而生，能够更好考察企业生产流水线之中出现的问题，改善过往企业只能在完成生产作业后才能对问题加以改进和优化的弊端，做到同步生产以及改进，最大程度上提升企业作业的质量。

所谓的过程分析技术，能够在生产作业的过程中，动态考察其存在的不足或问题，并及时做好数据的记录汇总工作。目前，我国使用该技术的时候需要如下的装备予以支持，过程分析仪器、过程提升工具以及相应的计算机设备。企业在运用该技术的时候，需要预先将产品内容、质量以及可能对其产生影响的因素纳入其中，并着重分析流水线之中的关键环节与步骤，从而在过程分析仪器的辅助之下，更好对生产流水线加以动态监控。一旦发现异常或不足，能够第一时间经由计算机设备，通知在岗的工作人员加以解决。同时，技术装载的中央处理器也可以预设一定的处理方案，当发生问题时候能够较好加以自动化解决。

利用信息技术，拓展培训内容，降低培训成本。例如，介绍交流接触器时，其功能、类型颇多，在进行一种类型的实物介绍过程中，再通过视频、图片资料介绍其他类型，达到触类旁通、见多识广的培训效果。

(3)发挥药政管理部门导向作用

为了更好驱动我国药物制品产业完善、可靠地获得进一步发展，还需要社会政府机构的监管和辅助，因此相关职能单位需要建设好应有的监管体系，针对药品质量问题以及不良反应等问题加以监测，同时还需要出台一系列的法律规章制度，对目前已有的制药企业加以一定程度的规范和约束，确保其使用正确的方法进行生产作业。相关职能单位不仅需要发挥好自身的监管职能，还需要切实加以进一步的管控，针对发生的问题需要采取一定的措施。此外，还需要开放一定的公开化平台，将日常的处理方法和监管方式予以公开透明化处理，确保社会各界都能监督工作，同时广泛吸取建议和意见，对工作进一步的调整优化。

(4)在生产风险管理中引入统计学

①统计在质量控制中的应用

统计学是有效的制药过程质量控制工具，利用统计学对药品生产过程的质量进行控制是有效控制手段，如何实现统计学在药品质量控制中的应用是主要的研究目标。每一种药物都需要准确的成分配比，才能保证其药效，避免副作用和毒性。然而药品的生产过程中难免会因生产工艺、技术水平等因素而导致药品质量稳定性失良。药品稳定性的失良被称为药品稳定性的波动。药品稳定性波动可以分为自然波动和异常波动两种，而异常波动的出现往往是基于药品的原料性质不良、人员操作不当、技术水平欠缺等原因。对药品质量的控制主要就是通过发现和分析这些因素，从而控制药品的异常波动，实现其质量的稳定性。统计工作中的控制图可以实现这一目的。控制图的核心工作就是监测并识别药品稳定性的异常波动，并通过控制图的反馈控制，有效地处理异常波动，最终实现药品稳定性的波动范围控制在自然波动范围内，实现对药品质量的有效控制。

2.2 两组患儿治疗前后血清OPN、PTX3水平对比 治疗前，两组患儿的血清OPN、PTX3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05 )；治疗后，两组患儿的血清OPN、PTX3水平降低， 且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05 )。两组患儿血清OPN、PTX3表达水平比较见表3。

②统计学在质量诊断中的应用

实现统计学在质量诊断方面效果的工作流程为：A.根据研究对象确定要选用的控制图类型、控制的参数、取样间隔、取样次数和样本量；B.进行生产研究，按照确定的取样方案进行样品取样，通过对取样样本的检验形成记录结果；C.按照设计的规程计算中心线、控制下限和控制上限，并检查是否有任何点超出控制限，从而揭示异常波动；D.通过对异常波动的分析，调查确定其发生来源，去除超限点，并重新计算中心线、控制下限和控制上限。如此循环，直到所有点落在控制限内，从而建立出用以对后续生产进行质量诊断的控制图。

结束语

本文从制药生产中安全隐患产生的原因进行分析，并提出了具体的解决对策，希望本文的研究能够为我国制药生产领域发展与规范提供助力。

【参考文献】

[1]陈果果.浅析制药生产过程的质量风险管理[J].中国高新技术企业,2016(33)：175-176.

[2]代骏豪,郑强.统计学方法在药学研发生产与质量管理中的应用[J].中国新药杂志,2014,(9).