新药研制主要分新药临床前研 究和新药临床研究两个过程。l 新药临床前研究内容 药学研究药理学研究毒理学研究一、药学研究主要内容 ⑴ 原料药生产工艺研究 ⑵ 制剂处方及工艺研究 ⑶ 确证化学结构或组分研究 ⑷ 质量研究：包括理化性质、纯 度检查、溶出度、含量测定等 ⑸ 质量标准草案及起草说明 ⑹ 稳定性研究 ⑺ 临床研究用样品及其检验 报告 ⑻ 产品包装材料及其选择依据二、新药药理毒理学研究1．药理学内容：①药效学试验： 主要药效学试验 一般药理学试验；②药动学试验。2．主要药效学研究 1） 药效学试验：应以动物体内试验 为主，必要时配合体外试验，从 不同层次证实其药效。 2） 观测指标：应选用特异性强、敏 感性高、重现性好、客观、定量 或半定量的指标进行观测。3）实验动物：根据各种试验的 具体要求，合理选择动物，对 其种属、性别、年龄、体重、 健康状态、饲养条件、动物来 源及合格证号等，应有详细记 录。5） 给药剂量及途径 ⑴ 试验分组：各种试验至少应设 三个剂量组，剂量选择应合理，尽 量反映量效和／或时效关系，大动 物（猴、狗等）试验或在特殊情况 下，可适当减少剂量组。 ⑵ 给药途径：应与临床相同，如 确有困难，也可选用其他给药途径 进行试验，但应说明原因。6）对照：主要药效学研究应设对照 组，包括： ⑴ 正常动物空白对照组； ⑵ 模型动物对照组； ⑶ 阳性药物对照组（必要时增设 溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药 应选用正式批准生产的药品，根据需 要设一个或多个剂量组。3．一般药理学研究主要观察给药后对动物以下三个系统的影响： ⒈）神经系统：活动情况、行为变化 及对中枢神经系统的影响。 ⒉）心血管系统：对心电图及血压等 的影响。 ⒊）呼吸系统：对呼吸频率、节律及 幅度的影响。 须设2～3个剂量组，低剂量应相当于药效学的有效剂量；给药途径应与主要药效学试验相同，4．药动学研究 对有效成分明确的第一类新药， 可参照化学药品的药动学方法，研 究其在动物体内的吸收、分布、代 谢及排泄，并计算各项参数。5．毒理学研究Toxicology Study 1）急性毒性（Acute toxicology） 2）慢性毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test） 半数致死量 Lethal Dose 50 (LD50) 最大耐受量 Maximal Resistance Experiment1）急性毒性试验(1）LD50测定选用拟推荐临床试验 的给药途径，观察一次给药 后动物的毒性反应并测定其 LD50。水溶性好的一、二类新药应测定 二种给药途径的LD50。给药后至少 观察7天，记录动物毒性反应情况、 体重变化及动物死亡时间分布。对 死亡动物应及时进行肉眼尸检，当 尸检发现病变时应对该组织进行镜 检。2）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制， 无法测出半数致死量（LD50）时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推 荐临床试验的给药途径，以动物能耐 受的最大浓度、最大体积的药量一次 或一日内2～3次给予动物。（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量g/kg）。 3）长期毒性试验 长期毒性试验是观察动物因连 续用药而产生的毒性反应及其严重 程度，以及停药后的发展和恢复情 况，为临床研究提供依据。长期毒性实验条件Conditions for Chronic Experiment ⑴ 动物 （Animals） ⑵ 剂量 （Dosage） ⑶方法与给药途径（Methods and route of administration） ⑷ 实验周期（Experimental cycle）治疗局部应用的药物Drugs for local application 治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的第三、第四类外用药，一般可不做长期毒性试验。 但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验 (reproductive experiment) 。特殊毒性实验（Special Test）致癌实验（Carcinogenesis test） genetic mutation 致突变实验（Mutagenesis test） cancer induction致畸癌实验（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malformationDrug dependence Test: addiction进行临床研究应具备的条件申报临床研究并获得国家食品药品监督管理（SFDA)局批准Application for Clinical Study Approval by CDA 获得伦理委员会批准 Supervised by Ethic Council 新药临床实验Clinical Study of New Drugs临床试验（Clinical Trials)生物等效性试验 （Bio-equivalent Study）临床试验分期Clinical trialsI 期II期III期IV期I期临床试验 为初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药的耐受性（tolerance）和药动学规律，为制定给药方案提供依据。Biological equipotent experiment 生物等效性试验II 期临床试验 为随机盲法对照临床试验，主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。III期临床试验 为扩大的多中心临床试验，应遵循随机对照原则，进一步评价新药的有效性和安全性。IV期临床试验 为新药上市后的监测，在广泛使用条件下进一步考察新药的疗效和不良反应（尤其注意罕见的不良反应）。临床研究要求Principle Require⒈获得国家食品药品监督管理（SFDA) 局批准⒉符合国家药品监督管理局《药品临 床试验管理规范》的有关规定。 ⒊临床研究的病例数应符合统计学要 求。4．在SDA确定的药品临床研究基地中 选择临床研究负责和承担单位⒌ 临床研究单位应了解和熟悉试验用 药的作用和安全性，按GCP要求制 定临床研究方案。⒍ 应指定具有一定专业知识的人员遵 循GCP的有关要求，监督临床研究 的进行。⒎ 不良事件（Adverse events ） 临床研究期间若发生严重不 良事件，须立即采取必要措施 保护受试者安全，并在24小时 内向当地省级药品监督管理部 门和国家药品监督管理局报告。⒏ 临床研究完成后，临床研究单 位须写出总结报告，负责单位 汇总，交研制单位。 有关试验和具体要求⒈ 耐受性试验 受试对象、受试例数、分组、 确定初试剂量⒈ 耐受性试验 ⑴ 受试对象：应选择健康志愿者， 特殊病证可选轻型患者。健康状况 须经健康检查，除一般体格检查外， 尚要做血、尿、粪便常规化验和心、 肝、肾功能检查，并应均属正常。 要注意排除有药物、食物过敏史者。对妊娠期、哺乳期、月经期及嗜烟、嗜酒者亦应除外。还应排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数20～30例，以18～50岁为宜，男女例数最好相等。⑵ 分组：在最小初试剂量与最大初试 剂量之间分若干组。⑶ 确定初试剂量：最小初试剂量一般 可从同类药物临床治疗量的1/10开 始。⒉ 药动学研究⑴ 可与耐受性试验结合进行⑵ 质控要求：检测方法应灵敏度 精、专属性强、回收率高和重 现性好。药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）不良事件（adverse event）药品不良反应和不良事件的判断与处理 ⑴ 药品不良反应 （adverse drug reaction，ADR） 指在规定剂量正常用药过程中所产 生的有害而非期望的、与药品应用有 因果关系的反应。 在一种新药或药品新用途的 临床试验中，如治疗剂量尚未确 定时，所有的有害而非期望的、 与药品应用有因果关系的反应， 也应视为药品不良反应。⑵ 不良事件（adverse event）： 病人或临床试验受试者接受一种药 品后出现的不良医学事件，但并不 一定与治疗有因果关系。⑶ 严重不良事件 （serious adverse event）： 临床试验过程中发生需住院治疗、 延长住院时间、伤残、影响工作能 力、危及生命或死亡、导致先天畸 形等不良事件。 ⑷ 药品不良反应分类 临床试验中药品不良反应分临 床反应和化验异常两部分。 临床反应常分为A、B、C三型。① A型反应：由药物药理作用过强或 与其他药物出现相互作用所引起。 临床试验中观察、检查和评价的主 要是A型反应，其评价方法与上市 后监测药物不良反应的方法相似， 都是通过所发现的反应与所用药物 之间的因果分析来评定反应与药物 是否有关。② B型反应：又称特异反应，可危 及生命且不能预测，一旦发生， 需立即向主办单位与药政管理 部门报告。③ C型反应：常以疾病形式出现，在 新药试验中不易被察觉，常通过流 行学研究发现。药品不良反应的评价标准①五级标准： 有关 / 很可能有关 / 可能有关 / 可能无关 / 无关 用前二种相加来统计不良反应发生率。② 七级标准： 有关/很可能有关/可能有关/不大可能有关/可能无关/无关/无法评价。 如何确定不良事件与药物存在因果关系①用药与出现不良事件的时间关系以 及是否具有量效关系②停药后不良事件是否有所缓解③在严密观察并确保安全的情况下， 观察重复给药时不良事件是否再次 出现等。 ⒋临床试验设计原则Principle of clinical trials随机性（randomization）合理性（rationality）重复性（replication）代表性（representativeness）⑴ 随机性：两组病人的分配均匀，不 随主观意志为转移。⑵ 合理性：既要符合专业要求与统计 学要求，又要切实可行。⑶ 代表性：受试对象的确定应符合样 本抽样符合总体的原则。⑷ 重复性：经得起重复验证。排除系 统误差。⒌ 对照试验⑴ 平行对照试验： 随机分组对照试验，最常用的是试 验药A与对照药B（或安慰剂）进行 随机对照比较。⑵ 交叉对照试验： 拉丁方设计（latin square design）。⒍ 设盲（blinding／masking）： 使一方或多方不知道受试者治疗分配的一种程序。 双盲法试验（double blind technique）⒎ 安慰剂（placebo）安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，常用作临床对照试验中的阴性对照。安慰剂可引起疗效（正效应）和不良反应（负效应）。镇痛、镇静止咳等的有效率平均可达2％土2％。分类：纯安慰剂:无药理活性不纯安慰剂:指作用不强的药物，有时起安慰剂的作用。安慰剂效应（placebo effect）⒏ 疗效判断临床疗效评价（response assessment）公认标准采用四级评定。痊愈（cure）显效（excellence）好转（improvement）无效（failure）痊愈率+显效率=有效率（％）。 ⒈ 药品临床前试验管理规范（good laboratory practice，GLP） GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告等实验室组织管理、工作方法和有关条件所提出的法规性文件。它主要是针对有关药品、食品添加剂、农药、化学试剂、化妆品及其他医用物品的动物毒性评价而制定的法规，目的在于严格控制药品安全性评价的各个环节，包括严格控制可能影响实验结果准确性的各种主、客观因素，如保证实验研究人员具备一定素质、实验设计慎密合理、各种实验条件合格、数据完整准确以及总结资料科学真实等。 药品临床试验管理规范（good clinicaI practice，GCP） GCP的核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。这些规范规定了临床试验的有关各方，即申办者、研究者及管理当局在临床试验中的职责、相互关系和工作方式。 药品生产质量管理规范（good manufacture practice, GMP） GMP是为生产出全面符合质量标准的药品而制定的生产规范，它由硬件和软件组成，其实施包括药品生产的全过程，从对原料、制剂一直到销售、退货以及药品管理部门 全体人员应具备的条件等都做了详细的规定。原料药的制作与制剂在实质上有一定差别，但GMP要求基本精神要一致。⒋ 药品供应质量管理规范 （good supply practice,GSP）: GSP是为保证药品在运输、贮存 和销售过程中的质量和效力所 制定的管理规范。⒌ 道地药材生产规范 （good organic practice，GOP） GOP是关于大宗药材基地化和集约化的生产管理规范，目前正进行GOP基础研究，争取到2010年，使100种最常用道地药材的质量稳定在高标准水平上，基本消灭次、劣品；使出口值排在前10位的药材达到国际无公害药材（Organic）水平。国家基本药物Essential Drugs in China 1985年，WHO在内罗毕会议上扩展了基本药物的概念，使其包括了高度重视合理用药的内容，同时，在推荐基本药物目录遴选程序时，还把基本药物的遴选过程与标准治疗指南以及国家处方集结起来，也就是使基本药物与合理用药相结合。 我国的国家基本药物是从我国临床应用的各类药物中，经科学评价而遴选出的具有代表性的药品，无论从疗效、不良反应、价格和质量，还是从稳定性、使用方便性和可获得性等方面，都是同类药物中最佳的；是在经济条件允许的情况下，治疗某种病症的首选药品，它必须能满足大部分人口卫生保健的需要。处方药与非处方药⒈ 处方药(prescription drug)⑴ 刚上市的新药：对其活性和副作用 还需进一步观察；⑵ 可产生依赖性的药品：如吗啡类镇 痛药及某些催眠安定药；⑶ 本身毒性较大的药品，如抗癌药等；⑷ 用药时要经医生开处方并在其指 导下使用，或治疗需实验室确诊 的某些疾病的药品，如治疗心血 管疾病的药品。国家非处方药遴选原则应用安全、疗效确切、质量稳定，使用方便。⒉ 非处方药(Over the counter, OTC) OTC多治疗诸如感冒、发烧、咳 嗽、消化系统疾病、头痛、关节疾 病、过敏症（如鼻炎）等疾病；它 还包括营养补剂如维生素、中药补 剂等药品，大多安全而有效。 甲类非处方药的零售企业必须具有《药品经营企业许可证》。经省级药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门批准的其它商业企业可以零售乙类非处方药。零售乙类非处方药的商业企业必须配备专职的具有高中以上文化程度，经专业培训后，由省级药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门考核合格并取得上岗证的人员。使用注意：因非处方药不需要凭执业医师或执业助理医师处方，消费者即可按药品说明书自行判断、购买和使用，为此，对部分品种除规定了使用时间、疗程外，还强调遇到某些情况时应向医师咨询等。The End
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回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。关键词 中药新药 研究开发 现状 方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药〔1，2〕。中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元〔2〕。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力〔3〕。我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占5%，二类占5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重〔4〕。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破〔5〕，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路〔6〕。 进行新药的二次开发对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙〔1〕。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂〔6〕。 从古方、验方研究开发中药新药古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色〔4〕。乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨〔7〕。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。 将生物技术应用于中药新药的研究应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术〔8〕。 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱�傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱�傅里叶变换红外光谱�质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱�质谱(LC/MS)以及液相色谱�质谱�质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流〔9〕。 制剂工艺现代新技术新方法的应用如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β�环糊精包合等技术的应用〔4，10〕。 其它重视中药新药新释药系统(drug delivery system,DDS)的研究和海洋药物〔6〕及中药非处方药的研究开发。开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景〔11〕。三、结语总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!
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左氧氟沙星序贯疗法在CAP治疗中的应用 贵阳市华烽医院主治医师 张少武 社区获得性肺炎（CAP）是一种临床常见疾病。在CAP治疗中，把握治疗时机，合理选择抗菌药物，在保证临床疗效的同时减少耐药和不良反应的发生，一直是临床医师最为关心的问题。 2004年10月24日，“喹诺酮类序贯疗法在抗感染治疗中的应用”学术研讨会在北京举行。来自美国亚利桑那州立大学呼吸研究中心的 Micheal P Habib教授应邀做了题为“左氧氟沙星与社区获得性肺炎”专题报告。Habib教授从CAP的流行病学、治疗时机、细菌耐药与药物选择等方面进行了全面论述，并对三种呼吸喹诺酮类药物进行了评价。他指出，新喹诺酮类是当前治疗CAP最为有效的药物，其中，左氧氟沙星的有效性和安全性更具优势。喹诺酮序贯疗法是治疗CAP的一种有效途径，在保证疗效的同时，可降低医疗花费、简化治疗程序、提高患者依从性。 Habib教授的讲座包含了近年来CAP治疗研究进展中的许多关键信息，对中国医师的临床实践具有重要的指导意义。在此摘要刊出讲者的发言，以飨读者。 CAP是一种常见的感染性疾病。在美国，CAP是导致死亡的第六大病因，每年的医疗花费高达210亿美元。因此，CAP的有效治疗一直备受关注。 把握CAP治疗时机： 就诊4小时内抗菌治疗， 可显著改善预后 1997年一项对14069例65岁以上住院CAP患者进行的分析显示，住院期间死亡率为10．3％�30天死亡率为15．3％；24小时内纠正缺氧状况可使死亡率明显降低。与补氧同样重要的是，在8小时内给予抗菌治疗可明显降低30天死亡率（JAMA 1997，278：2080）。而最近对18000多例65岁以上老年CAP患者的研究显示，在住院4小时内给予抗菌治疗可显著改善预后，30天死亡率、住院期间死亡率、住院天数等均显著降低（Arch Int Med 2004，164�637）。这些证据提示，CAP患者迅速接受抗菌治疗，预后更好。最近美国已建议，在病人就诊4小时内即给予抗菌治疗。CAP患者是否在第一时间及时接受抗菌治疗，已成为评价CAP治疗的标准。这就要求临床医生在药敏结果没出来时，选择一类有效覆盖CAP常见致病菌同时口服吸收好的药物，先给予经验性口服抗菌治疗。由于新喹诺酮类药物能全面覆盖CAP的致病菌且口服与静脉给药的生物利用度几乎没有区别，因此，先给予该类药物口服更具优势。 新喹诺酮类药物： 是治疗CAP最为重要的 一类药物 新喹诺酮类药物的耐药率最低 近30年来，肺炎球菌青霉素耐药情况急剧攀升。而肺炎球菌对青霉素耐药后，对其他的抗菌素如大环内酯类、四环素类、磺胺类等也易产生耐药。但研究显示，对青霉素耐药的肺炎球菌并没有显示出对喹诺酮类药物的交叉耐药现象。左氧氟沙星自1997年开始在全球广泛应用以来，耐药率一直保持在相当低的水平。 加拿大的一项耐药调查显示，从1997年至2002年间，新喹诺酮类药物的处方量增加了100多倍，但肺炎球菌耐药情况几乎没有多大变化。总结美国2002－2004年肺炎球菌耐药情况显示，对青霉素（MIC≥2 μg／ml）耐药率上升到18．6％�对阿奇霉素耐药率上升到25％，且耐药程度增加（从4 μg／ml增加到16 μg／ml）；而左氧氟沙星耐药率仅为1．1％。根据美国对2002至2004年连续3年的肺炎球菌耐药趋势分析显示，左氧氟沙星的耐药发生率最低。 新喹诺酮类药物对CAP典型和非典型致病菌均有效 CAP的病因复杂，最常见的病原体以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌等多见，并且常为多种病原体同时感染或序贯感染。最近发现，非典型致病菌感染在CAP中所占比例越来越高（达到23％），如肺炎支原体、衣原体、立克次体、军团菌等，可单独或作为CAP混合感染的一部分存在。这些致病菌多属于细胞内感染。 鉴于CAP病人发病年龄大和经常为多重病原体感染的特点，在治疗时需采用一种能迅速起效、广泛覆盖各种典型／非典型病原体、细菌耐药率低而安全性高的抗菌药物，新喹诺酮类正是符合这一要求的一类药物。药理学研究表明，左氧氟沙星对CAP典型／非典型病原体均具有较强的活性，其在细胞内的浓度远远高于细胞外（大约超出6倍左右），因此，该药特别适合细胞内感染致病菌所致的感染。 指南推荐新喹诺酮类为CAP治疗的一线用药 CAP治疗指南推荐的经验性治疗通常包括两个选择：大环内酯类与头孢类联合治疗和喹诺酮类单药治疗。那么，哪种方案疗效更好呢？一项大型回顾性分析给出了明确的答案。该研究对13000例老年住院CAP患者进行了回顾性分析，将患者病情严重程度标准化，以对铜绿假单胞菌无效的第三代头孢类药物头孢曲松单药治疗作为参照，比较指南推荐的不同经验性治疗方案的疗效，得出的结论是，新喹诺酮类单药疗效优于其他类药物的联合治疗（见表1）。因此，新喹诺酮类药物是目前单药治疗CAP最有效的药物。 左氧氟沙星单药 500 mg序贯治疗： 是节省费用、提高依从性的有效治疗途径 左氧氟沙星既有静脉制剂，也有口服制剂，片剂绝对生物利用度约为99％，静脉和口服给药的药代动力学几乎完全相同，因此，特别适用于抗生素的序贯疗法（Sequential therapy），即对病重患者可以采用先静滴，急性症状好转或稳定后转为口服给药方式。这样既可节省医疗费用，又可提高病人依从性。File研究显示，采用左氧氟沙星序贯治疗CAP，其临床有效率和细菌清除率都较对照组高。改口服治疗的标准是：咳嗽和呼吸改善；T＜37．8℃至少8小时；白细胞计数正常；能充分进食。 同一种药物间静脉与口服给药的转换治疗�Swich therapy 在临床治疗中更为简单、方便，因此在CAP治疗中，特别推荐单药转换治疗。左氧氟沙星属于浓度依赖性杀菌药，疗效主要取决于峰药浓度（Cmax）与MIC的比值以及24小时药时曲线下面积（AUC24）与MIC的比值。根据这一药效学特点，最大程度提高Cmax／MIC及AUC24／MIC比值，可提高疗效并减少细菌耐药性产生。左氧氟沙星成人单剂500 mg口服或静脉给药，血药浓度可达到6 μg／ml以上，相对于300 mg剂量有明显提升。因此，左氧氟沙星大剂量给药（500 mg）可取得更佳疗效，每日1次给药更为合理。推荐CAP给药剂量：500 mg，每日1次，7～10天。 值得一提的是，AUC／MIC比值并不是越高越好，AUC／MIC为30～35已经足够，可以有效控制12小时内没有细菌生长。左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星AUC／MIC均超过30，在体外实验中具有同等的杀菌效果。 三种喹诺酮类药物： 疗效与安全性哪个更好？ 左氧氟沙星与莫西沙星比较 在一项随机、对照、双盲临床研究（提交给FDA的新药申请报告：＃100039）中，左氧氟沙星与莫西沙星治疗CAP比较，两药疗效都很好（见表2、3）。 左氧氟沙星与加替沙星比较 在一项比较左氧氟沙星对加替沙星治疗CAP的随机、双盲临床研究（提交给FDA的新药申请报告：＃38）中同样证实，两药疗效相当，临床评价和细菌学评价左氧氟沙星似乎更好（表4）。 三药安全性比较，左氧氟沙星更具优势 安全性无疑是临床关心的一个重要问题，左氧氟沙星500 mg给药剂量是否会增加不良反应发生率？研究显示，与大环内酯类药物比较，其不良反应发生率是低的，仅为0．8％。在上市后不良反应监测数据库中的分析显示，左氧氟沙星在三种主要呼吸喹诺酮类药物中，三大系统（胃肠、过敏、中枢神经系统）的不良反应最低，而应用最为广泛（全球处方量超过3亿人次，远远超过加替沙星和莫西沙星，排名稳居第一）。 最近，加替沙星引起糖代谢异常已引起广泛关注。加拿大药物不良反应数据库中共收到与服用加替沙星有关的19例低血糖报告和7例高血糖报告。在日本和德国，生产企业已在加替沙星用药说明中加入可引起糖代谢紊乱的说明和糖尿病患者用药提示。 许多药物都可引起QTc延长，QTc延长超过10 ms易诱发心室颤动。在三种药物比较中，左氧氟沙星1500 mg可使QTc延长为6．89 ms，而莫西沙星800 mg可使QTc延长达到16．34 ms，使诱发心血管事件的危险性增加。 相比而言，左氧氟沙星在同类药物中安全性更具优势。 新呼吸喹诺酮类药物治疗CAP小结： ★细菌耐药率低； ★良好的PK／PD特性，适于每日1次给药； ★口服与静脉给药生物利用度几乎无差别，便于进行序贯治疗； ★与其他抗菌药物相比，效价比合理； ★左氧氟沙星的安全性更好。
、我国每年的“禁毒宣传月”从6月3日开始，这是因为历史上的这一天一位著名的民族英雄开始领导人民销毁收缴的鸦片，取得了禁烟斗争的伟大胜利，这位民族英雄是
药品生物测定的发展趋势 〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 1 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 2 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 1 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 2 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 3 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 1 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 2 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 3 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。
左氧氟沙星序贯疗法在CAP治疗中的应用 贵阳市华烽医院主治医师 张少武 社区获得性肺炎（CAP）是一种临床常见疾病。在CAP治疗中，把握治疗时机，合理选择抗菌药物，在保证临床疗效的同时减少耐药和不良反应的发生，一直是临床医师最为关心的问题。 2004年10月24日，“喹诺酮类序贯疗法在抗感染治疗中的应用”学术研讨会在北京举行。来自美国亚利桑那州立大学呼吸研究中心的 Micheal P Habib教授应邀做了题为“左氧氟沙星与社区获得性肺炎”专题报告。Habib教授从CAP的流行病学、治疗时机、细菌耐药与药物选择等方面进行了全面论述，并对三种呼吸喹诺酮类药物进行了评价。他指出，新喹诺酮类是当前治疗CAP最为有效的药物，其中，左氧氟沙星的有效性和安全性更具优势。喹诺酮序贯疗法是治疗CAP的一种有效途径，在保证疗效的同时，可降低医疗花费、简化治疗程序、提高患者依从性。 Habib教授的讲座包含了近年来CAP治疗研究进展中的许多关键信息，对中国医师的临床实践具有重要的指导意义。在此摘要刊出讲者的发言，以飨读者。 CAP是一种常见的感染性疾病。在美国，CAP是导致死亡的第六大病因，每年的医疗花费高达210亿美元。因此，CAP的有效治疗一直备受关注。 把握CAP治疗时机： 就诊4小时内抗菌治疗， 可显著改善预后 1997年一项对14069例65岁以上住院CAP患者进行的分析显示，住院期间死亡率为10．3％�30天死亡率为15．3％；24小时内纠正缺氧状况可使死亡率明显降低。与补氧同样重要的是，在8小时内给予抗菌治疗可明显降低30天死亡率（JAMA 1997，278：2080）。而最近对18000多例65岁以上老年CAP患者的研究显示，在住院4小时内给予抗菌治疗可显著改善预后，30天死亡率、住院期间死亡率、住院天数等均显著降低（Arch Int Med 2004，164�637）。这些证据提示，CAP患者迅速接受抗菌治疗，预后更好。最近美国已建议，在病人就诊4小时内即给予抗菌治疗。CAP患者是否在第一时间及时接受抗菌治疗，已成为评价CAP治疗的标准。这就要求临床医生在药敏结果没出来时，选择一类有效覆盖CAP常见致病菌同时口服吸收好的药物，先给予经验性口服抗菌治疗。由于新喹诺酮类药物能全面覆盖CAP的致病菌且口服与静脉给药的生物利用度几乎没有区别，因此，先给予该类药物口服更具优势。 新喹诺酮类药物： 是治疗CAP最为重要的 一类药物 新喹诺酮类药物的耐药率最低 近30年来，肺炎球菌青霉素耐药情况急剧攀升。而肺炎球菌对青霉素耐药后，对其他的抗菌素如大环内酯类、四环素类、磺胺类等也易产生耐药。但研究显示，对青霉素耐药的肺炎球菌并没有显示出对喹诺酮类药物的交叉耐药现象。左氧氟沙星自1997年开始在全球广泛应用以来，耐药率一直保持在相当低的水平。 加拿大的一项耐药调查显示，从1997年至2002年间，新喹诺酮类药物的处方量增加了100多倍，但肺炎球菌耐药情况几乎没有多大变化。总结美国2002－2004年肺炎球菌耐药情况显示，对青霉素（MIC≥2 μg／ml）耐药率上升到18．6％�对阿奇霉素耐药率上升到25％，且耐药程度增加（从4 μg／ml增加到16 μg／ml）；而左氧氟沙星耐药率仅为1．1％。根据美国对2002至2004年连续3年的肺炎球菌耐药趋势分析显示，左氧氟沙星的耐药发生率最低。 新喹诺酮类药物对CAP典型和非典型致病菌均有效 CAP的病因复杂，最常见的病原体以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌等多见，并且常为多种病原体同时感染或序贯感染。最近发现，非典型致病菌感染在CAP中所占比例越来越高（达到23％），如肺炎支原体、衣原体、立克次体、军团菌等，可单独或作为CAP混合感染的一部分存在。这些致病菌多属于细胞内感染。 鉴于CAP病人发病年龄大和经常为多重病原体感染的特点，在治疗时需采用一种能迅速起效、广泛覆盖各种典型／非典型病原体、细菌耐药率低而安全性高的抗菌药物，新喹诺酮类正是符合这一要求的一类药物。药理学研究表明，左氧氟沙星对CAP典型／非典型病原体均具有较强的活性，其在细胞内的浓度远远高于细胞外（大约超出6倍左右），因此，该药特别适合细胞内感染致病菌所致的感染。 指南推荐新喹诺酮类为CAP治疗的一线用药 CAP治疗指南推荐的经验性治疗通常包括两个选择：大环内酯类与头孢类联合治疗和喹诺酮类单药治疗。那么，哪种方案疗效更好呢？一项大型回顾性分析给出了明确的答案。该研究对13000例老年住院CAP患者进行了回顾性分析，将患者病情严重程度标准化，以对铜绿假单胞菌无效的第三代头孢类药物头孢曲松单药治疗作为参照，比较指南推荐的不同经验性治疗方案的疗效，得出的结论是，新喹诺酮类单药疗效优于其他类药物的联合治疗（见表1）。因此，新喹诺酮类药物是目前单药治疗CAP最有效的药物。 左氧氟沙星单药 500 mg序贯治疗： 是节省费用、提高依从性的有效治疗途径 左氧氟沙星既有静脉制剂，也有口服制剂，片剂绝对生物利用度约为99％，静脉和口服给药的药代动力学几乎完全相同，因此，特别适用于抗生素的序贯疗法（Sequential therapy），即对病重患者可以采用先静滴，急性症状好转或稳定后转为口服给药方式。这样既可节省医疗费用，又可提高病人依从性。File研究显示，采用左氧氟沙星序贯治疗CAP，其临床有效率和细菌清除率都较对照组高。改口服治疗的标准是：咳嗽和呼吸改善；T＜37．8℃至少8小时；白细胞计数正常；能充分进食。 同一种药物间静脉与口服给药的转换治疗�Swich therapy 在临床治疗中更为简单、方便，因此在CAP治疗中，特别推荐单药转换治疗。左氧氟沙星属于浓度依赖性杀菌药，疗效主要取决于峰药浓度（Cmax）与MIC的比值以及24小时药时曲线下面积（AUC24）与MIC的比值。根据这一药效学特点，最大程度提高Cmax／MIC及AUC24／MIC比值，可提高疗效并减少细菌耐药性产生。左氧氟沙星成人单剂500 mg口服或静脉给药，血药浓度可达到6 μg／ml以上，相对于300 mg剂量有明显提升。因此，左氧氟沙星大剂量给药（500 mg）可取得更佳疗效，每日1次给药更为合理。推荐CAP给药剂量：500 mg，每日1次，7～10天。 值得一提的是，AUC／MIC比值并不是越高越好，AUC／MIC为30～35已经足够，可以有效控制12小时内没有细菌生长。左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星AUC／MIC均超过30，在体外实验中具有同等的杀菌效果。 三种喹诺酮类药物： 疗效与安全性哪个更好？ 左氧氟沙星与莫西沙星比较 在一项随机、对照、双盲临床研究（提交给FDA的新药申请报告：＃100039）中，左氧氟沙星与莫西沙星治疗CAP比较，两药疗效都很好（见表2、3）。 左氧氟沙星与加替沙星比较 在一项比较左氧氟沙星对加替沙星治疗CAP的随机、双盲临床研究（提交给FDA的新药申请报告：＃38）中同样证实，两药疗效相当，临床评价和细菌学评价左氧氟沙星似乎更好（表4）。 三药安全性比较，左氧氟沙星更具优势 安全性无疑是临床关心的一个重要问题，左氧氟沙星500 mg给药剂量是否会增加不良反应发生率？研究显示，与大环内酯类药物比较，其不良反应发生率是低的，仅为0．8％。在上市后不良反应监测数据库中的分析显示，左氧氟沙星在三种主要呼吸喹诺酮类药物中，三大系统（胃肠、过敏、中枢神经系统）的不良反应最低，而应用最为广泛（全球处方量超过3亿人次，远远超过加替沙星和莫西沙星，排名稳居第一）。 最近，加替沙星引起糖代谢异常已引起广泛关注。加拿大药物不良反应数据库中共收到与服用加替沙星有关的19例低血糖报告和7例高血糖报告。在日本和德国，生产企业已在加替沙星用药说明中加入可引起糖代谢紊乱的说明和糖尿病患者用药提示。 许多药物都可引起QTc延长，QTc延长超过10 ms易诱发心室颤动。在三种药物比较中，左氧氟沙星1500 mg可使QTc延长为6．89 ms，而莫西沙星800 mg可使QTc延长达到16．34 ms，使诱发心血管事件的危险性增加。 相比而言，左氧氟沙星在同类药物中安全性更具优势。 新呼吸喹诺酮类药物治疗CAP小结： ★细菌耐药率低； ★良好的PK／PD特性，适于每日1次给药； ★口服与静脉给药生物利用度几乎无差别，便于进行序贯治疗； ★与其他抗菌药物相比，效价比合理； ★左氧氟沙星的安全性更好。
关键词是从论文的题名、提要和 正文中选取出来的，是对表述论文的中心内容有实质意义的词汇。关键词是用作计算机系统标引论文内容特征的词语，便于信息系统汇集，以供读者检索。每篇论文一般选取3-8个词汇作为关键词，另起一行，排在“提要”的左下方。 主题词是经过规范化的词，在确定主题词时，要对论文进行主题分析，依照标引和组配规则转换成主题词表中的规范词语。（参见《 汉语主题词表》和《世界汉语主题词表》）。论文正文（1） 引言：引言又称前言、序言和导言，用在论文的开头。引言一般要概括地写出作者意图，说明选题的目的和意义, 并指出论文写作的范围。引言要短小精悍、紧扣主题。 〈2）论文正文：正文是论文的主体，正文应包括论点、论据、论证过程和结论。主体部分包括以下内容： 提出问题- 论点； 分析问题-论据和论证； 解决问题-论证方法与步骤； 结论。参考文献一篇论文的参考文献是将论文在研究和写作中可参考或引证的主要文献资料，列于论文的末尾。参考文献应另起一页，标注方式按《GB7714-87文后参考文献著录规则》进行。论文装订论文的有关部分全部抄清完了，经过检查，再没有什么问题，把它装成册，再加上封面。论文的封面要朴素大方，要写出论文的题目、学校、科系、指导教师姓名、作者姓名、完成年月日。论文的题目的作者姓名一定要写在表皮上，不要写里面的补页上。 论文著作权实行自愿登记，论文不论是否登记，作者或其他著作权人依法取得的著作权不受影响。我国实行作品自愿登记制度的在于维护作者或其他著作权人和作品使用者的合法权益，有助于解决因著作权归属造成的著作权纠纷，并为解决著作权纠纷提供初步证据。 (1)文后参考文献不编序号,仅在文末按其重要程度或参考的先后顺序排列。 (2)文后参考文献不注页码。 (3)文后参考文献的著录项目及次序与注释基本相同。 1) 著录参考文献可以反映论文作者的科学态度和论文具有真实、广泛的科学依据，也反映出该论文的起点和深度。 2) 著录参考文献能方便地把论文作者的成果与前人的成果区别开来。 3)著录参考文献能起索引作用。 4) 著录参考文献有利于节省论文篇幅。 5) 著录参考文献有助于科技情报人员进行情报研究和文摘计量学研究。a．报告[序号]主要责任者．文献题名[文献类型标识]．出版地：出版者，出版年．b．期刊文章[序号]主要责任者．文献题名[J]．刊名，年，卷(期)． 何龄修．读顾城《南明史》[J]．中国史研究，1998(3)．c．论文献[序号]析出文献主要责任者．析出文献题名 [A]．原文献主要责任者(任选)．原文献题名[C]．出版地：出版者，出版年． 瞿秋白．现代文明的问题与社会主义[A]．罗荣渠．从西化到现代化[C]．北京：北京大学出版社，1990．d．报纸文章
、我国每年的“禁毒宣传月”从6月3日开始，这是因为历史上的这一天一位著名的民族英雄开始领导人民销毁收缴的鸦片，取得了禁烟斗争的伟大胜利，这位民族英雄是
这有什么好讲的？首先确定做那个药的药理，然后制造动物病理模型，动物分组（治疗组、对照组等），接着确定给药方式、给药剂量，动物实验，取血做生化或做其他生理指标实验，数据统计学分析，结论。
如何写课题申请书2007年，市教科所共收到小学语文市级申报课题11篇，小学数学市级申报课题10篇。市小语、小数室组织力量对申报材料进行了认真的评选，初评工作现已结束，并将评审结果上报市教育教学研究规划领导小组审核。本年度申报市级的小语小数课题数量大幅度减少，较2006年减少了一半，说明区县已经经过认真筛选，反映出课题申报工作趋于理性，正在走向正轨。纵观本次申报的21个小语小数课题，涉及的面是比较广泛的，准备工作是比较充分的。如小语课题涉及到校园文化建设方面、家乡资源开发与学科教学整合方面、阅读方式及创新作文教学模式方面的、学习方式改革方面的；小学数学课题更多考虑的是教师专业成长、师生教与学方式的变革以及如何开发数学教学资源等方面的问题探讨。填写课题申请书总体是比较规范的，黄山区推荐的课题在这一方面表现得更为突出，黟县也做得比较好。在审查本次市级课题立项工作中，我们也发现了如下的问题：1、课题论证针对性不强，理论套路过多，言过其实。研究内容与预计突破存在泛泛而谈不具体的现象，缺乏专业化语言表述；有的课题虽有专业化语言，但都是理论的堆砌，丝毫没有涉及到该项课题，存在着“两张皮”的现象。还有的课题名称与研究内容有不尽一致的地方，侧重点把握不准。2、研究内容和切入口均过大，有的甚至要形成理论和实践模式，显然不是基层学校在如此短的时间内、如此人力条件下能完成了的。还有的课题缺乏科研含量，只是一些普通的教学活动而已。3、缺乏课题国内外研究现状的分析，有3个课题根本变没有谈这方面的内容，对相关资料准备不充分。4、填写课题申请书马虎，存在排版格式不正确、不美观和标点符号混乱的现象，连起码的语句重复问题都未能校对出来就草草上报。有的课题是手写的(这是可以的)，但字迹潦草，甚至看不清。尽管我们评审专家都很认真，但申报者自己都如此马虎，还能要求别人对你的作品仔细地审阅吗？本着面向基层、鼓励为主的原则，我们对市级课题立项审核工作还是比较宽松的。希望被市级或省级立项的课题组把过程做扎实，递交结题报告和申请书时要认真、规范。现在，就“教师如何撰写课题申请书”这一问题做一简单的思考，供老师们参考。第一部分 功夫在诗外做一个课题主要有三大步：第一步选题，立项；第二步就是实践操作；第三步是分析、总结。每步又有具体的做法，今天主要谈第一个方面。一、要学会选题在刚进入课题研究时，选题是非常重要的，因为它为我们的课题研究规定了方向和一定的范围。虽然题目以后可以改，但选一个确切、实用、新颖的题目还是应该慎重的。那么，哪里去找我们课题的灵感呢？首先我们要有问题意识。要做教育、教学的有心人，平时时时处处留心观察，在工作中要多问几个为什么。善于发现、工作中的问题，总结自己的教学经验。这是符合“想好了做”这个教育科研的重要特征的。如学生不喜欢举手发言这个现象，就可以当一个问题：“学生为什么不喜欢举手发言？”答案仅仅是他的智力问题吗？仅仅是他的个性问题吗？不是的。如果你以科研的意识去和学生交谈，去调查一下。就会发现学生上课不举手发言的原因是五花八门的：有学习态度的原因，预习不充分；有学习能力的原因，自己学不会；有心理因素的原因，胆子小 ……这时，你再反思：小孩是求知最强烈的，他们对世界充满了好奇，满脑子的问号，但他们为什么在课堂上不想问？小孩是最天真的，他们总想早点长大，能与大人对话，但为什么他在课堂上宁愿选择沉默。这就是问题。“如何来调动学生课堂的主体参与呢？”这样，一个课题就形成了。其次，我们要关注学生。课题研究的最终目的是为了促进每位学生的发展。我们的研究是为学生服务的，我们研究的对象是学生，在课题研究中了解学生的现状是必不可少。因此，在日常工作中我们要树立“学生为本”的意识，可以通过设计调查问卷、谈话法、观察法等了解你的学生的认知、能力、情感等方面的现状，并进行分析，从而寻找课题研究的来源。学生的困难就是我们要研究的课题，学生的不足、缺点就是我们要研究的课题。作为一线教师我想我们不缺课题的来源，我们缺乏的是从看似平常的工作中提炼有价值的课题的意识。如这次歙县城关小学申报的 “数学教学活动如何促进学生的有效学习与全面发展” 课题从了解学生的学习方式，结合新课标要求想到了现在的孩子学得不主动，他们习惯于到课堂上听老师说，自己做学习的旁观者；学得不愉快，感到作业是一种负担，认为是为了完成老师的任务。新课标提出“学生是学习的主人”。它突出自主性，鼓励每个学生积极参与，从学习内容的确定，学习活动的组织实施，到学习成果的呈现，充分尊重学生的自主权，它特别注重探索和研究的过程，注重在综合学习的过程中培养学生主动探究、团结合作的精神和创新实践的能力。因此，构想了“数学教学活动如何促进学生的有效学习与全面发展”课题将有利于改变学生的学习现状；有助于学生早日形成自主、合作、探究的学习方式；有助于学生在数学活动体验中，形成和发展数学素养。再次，适合自己的就是最好的。大家知道，近两年来，不少学校开展了教育叙事的研究，将回归经验总结法的问题提出来。教师将教学过程中发现的新问题、激发出的新思考、新创意记录下来，通过讲自己的课程故事和案例来阐述新的思想理念。实时的反思就是经验总结，往上升华就是课题研究。观察中小学相关研究，真正引起共鸣的是那些既有实践经验又有理论高度的专家型教师的案例，而且课题研究越深入越是这样！因为这是教师真正能够模仿，真正能够受益的。前苏联成就的一批教育家大多都有这样的背景。何克抗教授曾经说过这样一句话“真正的教育家出在中小学，不在高校”这句话的确意味深长。这次申报的黄山区焦村中心校“教学反思与农村小学教师专业成长的实验研究”、休宁县秀阳中心校“数学教学中师生互动双向反思的研究”两个课题都谈到这样的问题，我认为谈的都不错。二、要学习理论文献选题后要做的工作就是查阅与本题有关的重要文献，对所选题目进行进一步的了解。通过学习既提升自己的教育、教学的理论素养，为做课题寻找理论支撑，也能确定好我们课题研究的基点。作为一线教师可以从以下几方面来提高自己的教育、教学理论认识水平。1、学习专业理论知识。如教育学、心理学方面的书籍、报刊和杂志。但是为了节省时间，最好是看教育文摘类的杂志和报刊，阅读文献综述、科研情报及动态之类的东西。尽量在有限的时间里获取最大的科研信息量。2、学习课程标准。课程标准是指导我们教育工作的理论依据，也是新的教育观念、理论在学科中具体反映，能使我们以最捷径的方式汲取课题研究的理论知识。不管是用什么教材的，都要以新的教学理念，新的教学方式投入到这场教育革命。因此，了解整个课程改革的目标和背景，了解新的教学理念和策略是我们做好课题的方向。我想再忙、再累，自己所教的学科的“课程标准”是一定要仔细研究的。从新的课程理念、目标、内容、评价等方面也可以寻找到我们课题研究的依据。使我们的课题既有实用价值的，又有一定的理论支撑和可操作性。3、要学习他人的优秀经验。当确定了研究的课题后，还很有必要去收集别人关于同类课题的研究的资料，学习他人的经验。这样，能使我们了解自己所做的课题是在什么层面上：别人在这个问题上已经做过哪些工作？解决了哪些问题？还有什么有待我们去研究的？他们用什么方法研究的？结果是否科学？了解别人研究的程度，一方面可以让我们根据自身的特长、能力有选择地进行具体的研究，另一方面，可以避免“撞车事件”，重复被人的老路，造成精力、物力上的浪费。学习他人的经验，可以看名人的专著，还可以上网根据你研究的课题检索。三、要设计好课题方案我们的老师在课题时往往只准备一份课题申请书，这是不对的。应该事先设计好课题方案，那么撰写课题申请书就是一个水到渠成的过程了。一个详尽的课题方案，是课题研究成功的保障。课题方案制定好了，课题也就做好了一半。一个课题方案中要明确：研究的问题及其范围，要采用的研究方法，研究对象的抽样，时间进度等。其中要研究什么（研究的内容）一定要明确，可操作性。设计好课题方案的好处主要表现在以下几个方面：(一) 有助于课题有序的进行一个详尽的课题方案，少不了课题研究的步骤。课题的研究步骤主要分“准备阶段——实践阶段——总结阶段”这三个时间大块。这样制定，确保了课题有序地进行，让研究者明白，每个时间段主要做什么事。现分步谈谈：准备阶段：1、理论学习。收集、查阅、分析有关课题的资料。2、方案设计。确定研究的内容、目标、步骤。3、课题论证。请有关专家对课题的科学性 、可行性进行论证。实践阶段：1、根据课题研究的内容、策略进行实践。2、记录、收集实验的书面材料。3、修正、完善课题的研究方案。总结阶段：1、整理资料，总结研究实验情况，做好结题工作。2、撰写科研报告、研究论文，全面展示研究成果。(二)有助于课题的操作落实一个详尽的课题方案，必定少不了课题研究的内容和策略。做课题，就是这样一步一步地做出来的。因此，课题研究的内容、方法的制定是越详细越好。即你要做什么，怎么做，在课题方案里要说清楚，比如，课题研究的方法有观察法、调查法、行动研究法、教育实验法等。你课题研究时什么时候用行动研究法，什么时候用调查法，都有个讲究。如果你在课题方案里详细计划好，那么，当你开始做课题的时候，就有章可行了。一般我们课题研究的方法是行动研究法和教育实验法结合着进行。行动研究法进行的是形成性实验，一般在课题研究的前期，教育实验法进行的是确证性实验，一般是在课题研究的后期。(三)有助于课题的反思总结一个详尽的课题方案，更少不了课题研究的目的。课题研究目的的制定，给我们做课题反思提供了依据。在做课题中我们应该经常地根据课题的研究目的去反思我们的研究是否达到了预设的目标。从而来总结实验的经验，以及修正课题研究的内容和策略。四、要善于合作交流1、要得到学生、家长的支持一个成功的课题研究，离不开学生、家长的支持。特别是学生的支持、配合。因此，当你决定做课题时，一定要让学生知道你的课题研究的目的和需要他们配合的内容。使学生、家长和老师共同搭建实验的舞台，这是课题研究成功的基础。2、要得到领导、老师的支持一个成功的课题研究，离不开学校领导、同组老师的支持。课题研究需要一个研讨的氛围，需要理论、实践的指导……因此，我们在做课题的时候要主动的把你课题研究中遇到的困难与科研室的老师、同组的老师，甚至是不同学科的老师去交流、沟通，尽可能得到别人的帮助和支持。这样对搞课题研究帮助很大。3、要得到专家、家人的支持一个成功的课题研究，离不开专家、家人的支持。课题最终是否成功，最现实的是你做的课题是否获奖，得到专家的认可。因此，做课题还要去找教研员、找科研专家沟通。尽可能得到他们的指点，使研究的课题更具有严密性、科学性。当然，在课题研究的过程中得到家人的支持也是非常重要的。搞课题研究是“想好了做”在课题立项和结题时都要回家看书、写文章。因此，要取得家人的理解。第二部分 如何撰写课题申请书申报黄山市课题申请书主要包括以下几个方面：1、课题名称课题名称就是课题的名字。这看起来是个小问题，但实际上很多人写课题名称时，往往写的不准确、不恰当，从而影响整个课题的形象与质量。这就是平常人们所说的“只会生孩子，不会起名字”。那么，如何给课题起名称呢？(1)名称要准确、规范准确就是课题的名称要把课题研究的问题是什么，研究的对象是什么交待清楚，比如我们现在有一个课题名称叫“黄山市实验小学教育现代化进程研究”，这里面研究对象就是黄山市实验小学，研究的问题就是教育现代化问题。有时候还要把研究方法写出来，比如 “黄山市实验小学学生心理健康教育实验研究”，这里面研究的对象是黄山市实验小学学生，而不是其他学校学生，研究的问题的心理健康教育，研究的主要方法是实验研究，这就说的很清楚，别人一看就知道这个课题是研究什么。而有些课题名称则起的不是很准确，比如“学科教学中德育渗透的研究”这个名称，就没有把研究的对象、问题说清楚，你是中学生或者说是小学生、大学生，是所有的学科或者是单指语文、数学等。再比如“口语突破”这个名称，设想，别人只看题目，就无法看出研究的是什么问题，好像是语文，又好像是英语，是中学或者是小学，是高中或者初中更没办法看出来。能不能改为“小学生口语突破英语教学模式研究”。总之，课题的名称一定要和研究的内容相一致，不能太大，也不能太小，要准确地把你研究的对象、问题概括出来。规范就是所用的词语、句型要规范、科学，似是而非的词不能用，口号式、结论式的句型不要用。因为我们是在进行科学研究，要用科学的、规范的语言去表述我们的思想和观点。有一个课题名称叫“培养学生自主学习能力，提高课堂教学效率”，这个题目如果是一篇经验性论文，或者是一个研究报告，我觉得不错，但作为课题的名称，我认为不是很好，因为课题就是我们要解决的问题，这个问题正在探讨，正开始研究，不能有结论性的口气。(2)名称要简洁，不能太长不管是论文或者课题，名称都不能太长，能不要的字就尽量不要，一般不要超过20个字。这次学校课题申报表中，我看名称都比较简洁、清楚，就不再赘述了。2、课题研究的目的、意义研究的目的、意义也就是为什么要研究、研究它有什么价值。这一般可以先从现实需要方面去论述，指出现实当中存在这个问题，需要去研究，去解决，本课题的研究有什么实际作用，然后，再写课题的理论和学术价值。这些都要写得具体一点，有针对性一点，不能漫无边际地空喊口号。不要都写成是坚持党教育方针、实施素质教育、提高教育教学质量等一般性的口号。2006年，市教科所与市实验小学共同申报了一个省级课题，题目是《大语文教育与儿童个性发展》，我们对课题研究的目的和意义是这样表达的：“弘扬人的主体性，唤起儿童的主体意识和主体能力，是实施素质教育、开展课堂教学改革的核心所在；是激发儿童学习语文的积极性、主动性、创造性，提高语文课堂教学效率，全面培养学生的个性和整体素质，真正落实素质教育发展目标的重要保障。“教学实践表明，儿童作为一个个个性鲜明的生命个体，总是带着自己已有的知识、经验和情感来接触语文材料，他们的学习语文的个性是客观存在的。我们必须结合语文课的学科特点和时代精神，在广阔的语文学习环境中充分体现“以学生发展为本”的理念；必须立足于小学语文教学的实际，注重道德情操陶冶和创新精神、实践能力的培养，发展学生的智力潜能，充分发挥学生的个性，以实现叶圣陶先生提出的“教是为了不教”的最高境界。建立探索性的个体化的主体学习方式，改变一贯由教师“讲”、学生被动“听”的局面。引导学生积极主动地参与到大语文学习活动中去，在广阔的语文教育教学环境中，通过相互协作、探讨、交流，让学生在宽松、民主、平等的教学氛围中，自己发现知识、掌握知识，领悟知识的真缔，培养学生的自主学习的能力和创新意识、创新能力、创新精神。“课题的研究从小学语文课堂教学的实际出发，通过营造大语文教育教学环境，优化现行的小学语文课堂结构，达到充分发挥学生的主体作用，大面积提高小学语文课堂教学质量的目的，探索出一条适合我省小学语文课堂教育教学发展改革之路，为我省广大小学全面开展素质教育，总结经验。”3、课题研究的指导思想指导思想就是在宏观上应坚持什么方向，符合什么要求等，这个方向或要求可以是哲学、政治理论，也可以是政府的教育发展规划，也可以是有关研究问题的指导性意见等。对于范围比较大，时间又很长的课题来讲，大家在总的方面，有了一个比较明确的指导思想，就可以避免出现理论研究中的一些方向性错误。4、课题研究的目标课题研究的目标也就是课题最后要达到的具体目的 , 要解决哪些具体问题。相对于目的和指导思想而言 , 研究目标是比较具体的，不能笼统地讲，必须清楚地写出来。只有目标明确而具体，才能知道工作的具体方向是什么，才知道研究的重点是什么，思路就不会被各种因素所干扰。5、课题研究的基本内容我们有了课题的研究目标，就要根据目标来确定我们这个课题具体要研究的内容，相对研究目标来说，研究内容要更具体、明确。并且一个目标可能要通过几方面的研究内容来实现，他们不一定是一一对应的关系。大家在确定研究内容的时候，往往考虑的不是很具体，写出来的研究内容特别笼统、模糊，把研究的目的、意义当作研究内容，这对我们整个课题研究十分不利。因此，我们要学会把课题进行分解，一点一点地去做。我们申报的《大语文教育与儿童个性发展》课题的研究内容主要是以下三个方面：（一）实施大语文教育与促进儿童个性发展关系的研究；（二）优化小学语文课堂教学基本结构、激发儿童个性发展策略的探索；（三）以激发儿童个性发展为目的、实施大语文教育教学模式的探索。具体表现为；⒈研究小学语文教师的素质对儿童语文个性化学习的影响；⒉研究大语文教育教学的特征、方法、途径以及对激发儿童的个性发展的作用；⒊研究在小学语文课堂教学中如何处理好预设与生成、文本价值取向与学生独特 体验的关系；⒋研究中华传统文化教育（经典诵读工程）对儿童个性发展的影响；⒌探索实施大语文教育对学生智力因素和非智力因素的影响；⒍关于小学生课外阅读现状的调查与思考以及对优化语文教育教学的影响；⒎探索小学语文学困生的个性化特征及对策；⒏探索能够激发儿童个性发展、大面积提高小学语文教学效益的质量评估标准；⒐探索适应激发儿童运用语言能力和创新精神的小学语文教育教学模式；⒑探索小学语文教学改革对其它学科的影响。确定课题研究目标时，一方面要考虑课题本身的要求，另一方面要考虑课题组实际的工作条件与工作水平。6、课题研究的步骤课题研究的步骤，也就是课题研究在时间和顺序上的安排。研究的步骤要充分考虑研究内容的相互关系和难易程度，一般情况下，都是从基础问题开始，分阶段进行，每个阶段从何时开始，至何时结束都要有规定。7、课题研究的方法教育研究的方法很多，包括历史研究法、调查研究法、实验研究法、比较研究法、理论研究法等。一个大的课题往往需要多种方法，小的课题可能主要是一种方法，但也要利用其它方法。我们在应用各种方法时，一定要严格按照方法的要求，不能不三不四，凭经验、常识去做。比如，我们要通过调查了解情况，我们如何制订调查表，如何进行分析，不是随随便便发张表，搞一些百分数、平均数就行了。8、课题研究的成果形式课题研究的成果形式包括报告、论文、专著、软件、课件等多种形式。课题不同，研究成果的内容、形式也不一样，但不管形式是什么，课题研究必须有成果，否则，就是这个课题就没有完成。9、课题研究的组织机构和人员分工在方案中，要写出课题组长、副组长、课题组成员以及分工。课题组组长就是本课题的负责人。一个课题组应该包括三方面的人，一是有权之士，二是有识之士，三是有志之士。有权了课题就可以得到更多的支持，有识了课题质量、水平就会更高，有志了可以不怕辛苦，踏踏实实去干。课题组的分工必须是要分得明确合理，争取让每个人了解自己工作和责任，不能吃大锅饭。但是在分工的基础上，也要注意全体人员的合作，大家共同研究，共同商讨，克服研究过程中的各种困难和问题。经费估算，就是课题在哪些方面要用钱，用多少钱，怎么管理等。这些要写清楚，不然专家们是不放心让你立项的，正所谓“兵马未动，粮草先行”是也。今天，谈的主要是“如何撰写课题申请书”这一问题。我们希望我市的小学老师们把你们平时做题时的困惑与烦恼告诉我们，我们共同来探讨，解决；我们也希望大家把你们的心得告诉我们，让全市的小学老师都来分享你成功的快乐!
怎样填写课题申报书 一、国内外研究现状述评和选题的意义： 这一部分内容的目的是要推动理论创新，看一看你的视野是否处于本学科课题研究的前沿。打个比方，我们的研究是站在巨人的肩膀上，而不是站在巨人的脚面上，巨人虽高，但你只要站在其肩上肯定比他高。但前提是你要摸准巨人的肩头在那里，就是说，我们要以前人研究的终点为起点，你再向前跨一步，也会作出贡献。这一条，就是让你分析前人对于这一问题的研究到了什么程度，解决了什么问题，还有何重要问题需要解决，让你分析这个问题，看你分析的准确与否，有的研究课题可能属于填补空白，但也会有相关情况可以作出分析。选题的理论意义和现实意义也要讲清楚，这要看从宏观角度上，要有全局观念。 二、本课题研究的基本思路和主要观点： 在前人研究的基础上，你对此课题准备怎样开展研究，研究的基本思路，就是包括切入点是什么，重点难点是什么，基本的逻辑关系是什么，运用什么样的方法等等。就是说你打算做这个课题，要勾画出来。 再就是，要把你在此课题的研究过程中已有的主要观点，按照一定的逻辑关系写出来。过去有的申请人把未来要写的著作的章节、目录都写上去了，基本的思路和主要的观点一个也没有，这不行。现在就是要把你的基本观点和观点之间的基本联系写出来，让评审专家看一看，你的观点是否是新观点，或者是你的对策性研究的现实性和针对性如何，有无可操作性，基本思路和观点，研究的结果等等。有的人说，我这个课题还没拿下来，还没有开始研究，怎么能有新观点。但你申报这个项目，研究属于心血来潮，或随便抓的，怎么能行？要有前期的研究基础，以及达到了什么水平，从你填写的基本思路和主要观点当中可以大体看出来。 三、本课题的创新程度、预期的意义和价值： 你讲了这么一堆思路、观点，但究竟解决了什么问题，这些思路和观点是否是你第一次提出来的，达到了什么样的创新程度，有何重大的理论和现实意义。对于应用研究和对策研究项目来说，要真的管用，分析和解决经济社会发展中的重大现实问题，对党和政府的科学决策能否产生重要作用。当然这部分带有预期性，但是在活页中也要简明地分析它的现实性、针对性和可操作性等等，这主要是指应用、对策研究方面的课题。 四、研究基础： 包括你已有的重要相关成果和主要参考文献。有较丰富的前期研究成果，既可以缩短研究周期，又可以保证研究质量。重要的权威性的必要参考文献必须要列上去。重要的论证、表格，前期研究成果也要列上去。如果你缺乏坚实的研究基础，那你的课题就不可能立项。
很多初学者，都在疑惑一个问题，就是写完了一个项目申报书，不知道自己写的如何？今天我就跟大家分享下，怎么样书写好一个本子。首先，我先介绍书写材料的几个基础步骤。第一，项目审题。项目审题这点十分重要，项目申报种类很多，申报部门也很多，每个项目看的材料内容重点都有所侧重，所以项目的审题，审在项目申报的专项题目，而不单指项目本身的名称。举个例子：省市科技局发布的省市科技计划项目，出台这类项目一般都是鼓励企业创新创业，平台研发等内容，作为申报单位来说，审查的材料重点就放在了“研发创新”四个字上面，那么书写人员的主要书写内容就在表达这四个字。省经信委发布的产业化专项项目，出台这列项目鼓励的方向支持的有一定固定资产投资能力的、科技成果转化能力的项目，书写的要点落在“转化”两个字，转化什么？转化不再是科技成果，而是产业链，表达的是科技与产业投资的双重内容。如果写每一个项目都用一种思维方式，还没开始写，你就已经失败了。第二，项目资料整理与分析。资料编写是将一堆企业基础资料编写出一个符合项目申报要求的材料，整理项目资料的目的，就是在短时间内，大概了解下资料的齐备情况，以及对书写技术章节材料的支撑情况。这样做的目的，是让你第一时间了解项目的材料的大概方向，以及根据企业提供的基础材料，判断是否需要进行材料拓展工作，如果企业提供的材料本身就够，那我们只需要做总结分析就够了，如果材料不够，我们就要做材料嫁接工作，如何嫁接，将在未来的课程上，详细介绍项目在技术材料缺失情况下，我们应该如何操作？第三，WORD文档小标题定稿一般情况下，国家出台的项目申报书，是没有小标题内容的，只有大标题方向，我们需要通过大标题，罗列出几个比较合适的小标题内容，分标题书写，是将内容重点有条不紊的表现出来。比如企业概述章节，我一般分为：1 企业基本情况（企业简介）2企业研发基础（1）企业研发团队（2）企业研发场地及研发设备情况（3）近年来企业研发投入情况（4）企业获得的研发成果（知识产权情况，列表说明）（5）项目相关的关键性技术突破情况3企业的经营状况（一般书写近三年的总资产、负债率、净资产、销售收入、利润、缴税等）小标题的确定，可以为你更加明确清晰地表达你需要表达的文字，至于如何用心去表现，每一个小标题都有不同的表现方式，包括排版、图文、深入程度等。未来的课堂，我们会详细介绍，不同小标题下的项目书写表现手段。其次，形成良好的书写习惯。（1）论【排版】的重要性，文章的排版好坏直接影响到材料的观赏，就好比高考语文作文，你的字写的工整会影响到文章的分数一般。排版推荐：“仿宋四号，5倍行距；仿宋小四，1倍行距；宋体四号，5倍行距”，为什么是5倍行距，或者1倍行距，固定值行不行？其实5倍行距与固定值28磅几乎没有区别，但是当你插入嵌入式格式的图片的时候，你会发现固定值会让图片显示不全，而倍距格式就可以做到，很多人习惯用ENTER键打出一个空间，然后将图片设置成文字上方或者下方，也可以实现图片的完整显示，但是一旦文章出现了删减或者添加，图片就会发生格式错乱，尤其是换页码的时候，图片会消失在两页之间。（2）论【文档结构图】的重要性，初学者一定要巧用文档结构图，不能单纯的编辑WORD，要将每一个大标题编辑成一级目录，每一个小标题编辑成二级目录，以此类推，一般标记到三级目录，用于目录生成跟编辑查询，当你要快速切换到相应章节修改时，文档结构图可以为你精准找到修改的区域。（3）论【快捷键】的重要性，文档的基础快捷键，都是由Ctrl+某个字母构成，常见的有C、V、Z、F、S等等，尤其是S键，这个是文档保存键，我的文档工作习惯告诉我，我按S的次数平均在5分钟一次，目的是为了防止文档出错导致奔溃，可以及时保存你处理的内容，国内的WPS自带的存档系统有很多漏动，而且反复保存会让电脑的文档变卡，我一般都是设置2个小时自动保存一次，主要还是依靠我自身的S操作，确保文档的编辑安全。F的运用是最妙的一点，未来我们会单设课堂详解，项目书写的时候，快捷键可以为我们带来什么方便？（4）论【EXCEL、PPT的混合使用】的重要性，职场说文档三大工具，WORD、EXCEL、PPT精通一种就可以行走天下。要熟悉操作这三类工具，项目申报主要操作的是WORD，但是有了EXCEL的图标可以为市场增彩，PPT可以让你的技术方案更夺目，更出彩，灵活运用三种工具交互功能，可以为你带来更加出彩的文章，在以后的课堂上，我们会详解这三类软件如何交互使用，又如何相辅相成。最后，我们说下材料书写逻辑性，层次感，专业性。一样产品做得好不好，可以看外观，可以看精度，一篇文章写的好不好，就看逻辑性，层次感，专业性。很多初学者，写完材料，并不知道自己书写的如何？有时候，一定经验的书写者，完成材料书写，也不清楚自己书写的如何？甚至工作3-4年的书写者，完成了许多材料书写工作，获得了一些成绩的情况下，他依然不确定他自己书写的情况。为什么?因为缺乏判定材料的评判标准，什么样的背景才叫可以了，什么样的市场分析才叫可以了，什么样的技术表达才叫可以了，什么样的财务分析才叫可以了。这是未来课程培训中，我们重点培训的内容，将以一对一上机实操来培训大家，我的公众号也会分享我是如何处理这块内容的。如果你写出来的文章，企业的文员花一段时间也可以毫不费力的写出来，那么我们中介服务企业的价值是什么？我们不能去期待那些虚无缥缈的关系层面，我可以用多年的书写经验告诉大家，关系层面对项目申报的影响力只会越来越弱，因为国家政府正从一个审查转变成一个监管的角色，我们作为书写人员，更应该将自身的业务素养发挥到极致。所以我们需要学习，需要花费更长的时间去让自己变得更专业，让我们服务企业，服务政府的过程中，充当一个合格的中介机构，让我们共同成长，让我们的业态朝向一个健康的环境发展。今天的分享就到这里了，如果你对我的文章感兴趣，如果你对项目申报工作还存在很多疑惑，可以关注公众号，【项目申报技巧课堂】，上面会定期更新项目申报书写技巧，为大家一一解惑，你也可以在下方留言，将你想要了解的项目申报书写知识写在下方，我会第一时间回复你，并且在未来的讲解中设立专题讨论。一个沉迷于项目申报书写的爱好者
回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。关键词 中药新药 研究开发 现状 方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药〔1，2〕。中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元〔2〕。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力〔3〕。我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占5%，二类占5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重〔4〕。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破〔5〕，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路〔6〕。 进行新药的二次开发对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙〔1〕。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂〔6〕。 从古方、验方研究开发中药新药古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色〔4〕。乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨〔7〕。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。 将生物技术应用于中药新药的研究应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术〔8〕。 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱�傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱�傅里叶变换红外光谱�质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱�质谱(LC/MS)以及液相色谱�质谱�质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流〔9〕。 制剂工艺现代新技术新方法的应用如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β�环糊精包合等技术的应用〔4，10〕。 其它重视中药新药新释药系统(drug delivery system,DDS)的研究和海洋药物〔6〕及中药非处方药的研究开发。开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景〔11〕。三、结语总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!
新药研制主要分新药临床前研 究和新药临床研究两个过程。l 新药临床前研究内容 药学研究药理学研究毒理学研究一、药学研究主要内容 ⑴ 原料药生产工艺研究 ⑵ 制剂处方及工艺研究 ⑶ 确证化学结构或组分研究 ⑷ 质量研究：包括理化性质、纯 度检查、溶出度、含量测定等 ⑸ 质量标准草案及起草说明 ⑹ 稳定性研究 ⑺ 临床研究用样品及其检验 报告 ⑻ 产品包装材料及其选择依据二、新药药理毒理学研究1．药理学内容：①药效学试验： 主要药效学试验 一般药理学试验；②药动学试验。2．主要药效学研究 1） 药效学试验：应以动物体内试验 为主，必要时配合体外试验，从 不同层次证实其药效。 2） 观测指标：应选用特异性强、敏 感性高、重现性好、客观、定量 或半定量的指标进行观测。3）实验动物：根据各种试验的 具体要求，合理选择动物，对 其种属、性别、年龄、体重、 健康状态、饲养条件、动物来 源及合格证号等，应有详细记 录。5） 给药剂量及途径 ⑴ 试验分组：各种试验至少应设 三个剂量组，剂量选择应合理，尽 量反映量效和／或时效关系，大动 物（猴、狗等）试验或在特殊情况 下，可适当减少剂量组。 ⑵ 给药途径：应与临床相同，如 确有困难，也可选用其他给药途径 进行试验，但应说明原因。6）对照：主要药效学研究应设对照 组，包括： ⑴ 正常动物空白对照组； ⑵ 模型动物对照组； ⑶ 阳性药物对照组（必要时增设 溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药 应选用正式批准生产的药品，根据需 要设一个或多个剂量组。3．一般药理学研究主要观察给药后对动物以下三个系统的影响： ⒈）神经系统：活动情况、行为变化 及对中枢神经系统的影响。 ⒉）心血管系统：对心电图及血压等 的影响。 ⒊）呼吸系统：对呼吸频率、节律及 幅度的影响。 须设2～3个剂量组，低剂量应相当于药效学的有效剂量；给药途径应与主要药效学试验相同，4．药动学研究 对有效成分明确的第一类新药， 可参照化学药品的药动学方法，研 究其在动物体内的吸收、分布、代 谢及排泄，并计算各项参数。5．毒理学研究Toxicology Study 1）急性毒性（Acute toxicology） 2）慢性毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test） 半数致死量 Lethal Dose 50 (LD50) 最大耐受量 Maximal Resistance Experiment1）急性毒性试验(1）LD50测定选用拟推荐临床试验 的给药途径，观察一次给药 后动物的毒性反应并测定其 LD50。水溶性好的一、二类新药应测定 二种给药途径的LD50。给药后至少 观察7天，记录动物毒性反应情况、 体重变化及动物死亡时间分布。对 死亡动物应及时进行肉眼尸检，当 尸检发现病变时应对该组织进行镜 检。2）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制， 无法测出半数致死量（LD50）时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推 荐临床试验的给药途径，以动物能耐 受的最大浓度、最大体积的药量一次 或一日内2～3次给予动物。（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量g/kg）。 3）长期毒性试验 长期毒性试验是观察动物因连 续用药而产生的毒性反应及其严重 程度，以及停药后的发展和恢复情 况，为临床研究提供依据。长期毒性实验条件Conditions for Chronic Experiment ⑴ 动物 （Animals） ⑵ 剂量 （Dosage） ⑶方法与给药途径（Methods and route of administration） ⑷ 实验周期（Experimental cycle）治疗局部应用的药物Drugs for local application 治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的第三、第四类外用药，一般可不做长期毒性试验。 但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验 (reproductive experiment) 。特殊毒性实验（Special Test）致癌实验（Carcinogenesis test） genetic mutation 致突变实验（Mutagenesis test） cancer induction致畸癌实验（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malformationDrug dependence Test: addiction进行临床研究应具备的条件申报临床研究并获得国家食品药品监督管理（SFDA)局批准Application for Clinical Study Approval by CDA 获得伦理委员会批准 Supervised by Ethic Council 新药临床实验Clinical Study of New Drugs临床试验（Clinical Trials)生物等效性试验 （Bio-equivalent Study）临床试验分期Clinical trialsI 期II期III期IV期I期临床试验 为初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药的耐受性（tolerance）和药动学规律，为制定给药方案提供依据。Biological equipotent experiment 生物等效性试验II 期临床试验 为随机盲法对照临床试验，主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。III期临床试验 为扩大的多中心临床试验，应遵循随机对照原则，进一步评价新药的有效性和安全性。IV期临床试验 为新药上市后的监测，在广泛使用条件下进一步考察新药的疗效和不良反应（尤其注意罕见的不良反应）。临床研究要求Principle Require⒈获得国家食品药品监督管理（SFDA) 局批准⒉符合国家药品监督管理局《药品临 床试验管理规范》的有关规定。 ⒊临床研究的病例数应符合统计学要 求。4．在SDA确定的药品临床研究基地中 选择临床研究负责和承担单位⒌ 临床研究单位应了解和熟悉试验用 药的作用和安全性，按GCP要求制 定临床研究方案。⒍ 应指定具有一定专业知识的人员遵 循GCP的有关要求，监督临床研究 的进行。⒎ 不良事件（Adverse events ） 临床研究期间若发生严重不 良事件，须立即采取必要措施 保护受试者安全，并在24小时 内向当地省级药品监督管理部 门和国家药品监督管理局报告。⒏ 临床研究完成后，临床研究单 位须写出总结报告，负责单位 汇总，交研制单位。 有关试验和具体要求⒈ 耐受性试验 受试对象、受试例数、分组、 确定初试剂量⒈ 耐受性试验 ⑴ 受试对象：应选择健康志愿者， 特殊病证可选轻型患者。健康状况 须经健康检查，除一般体格检查外， 尚要做血、尿、粪便常规化验和心、 肝、肾功能检查，并应均属正常。 要注意排除有药物、食物过敏史者。对妊娠期、哺乳期、月经期及嗜烟、嗜酒者亦应除外。还应排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数20～30例，以18～50岁为宜，男女例数最好相等。⑵ 分组：在最小初试剂量与最大初试 剂量之间分若干组。⑶ 确定初试剂量：最小初试剂量一般 可从同类药物临床治疗量的1/10开 始。⒉ 药动学研究⑴ 可与耐受性试验结合进行⑵ 质控要求：检测方法应灵敏度 精、专属性强、回收率高和重 现性好。药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）不良事件（adverse event）药品不良反应和不良事件的判断与处理 ⑴ 药品不良反应 （adverse drug reaction，ADR） 指在规定剂量正常用药过程中所产 生的有害而非期望的、与药品应用有 因果关系的反应。 在一种新药或药品新用途的 临床试验中，如治疗剂量尚未确 定时，所有的有害而非期望的、 与药品应用有因果关系的反应， 也应视为药品不良反应。⑵ 不良事件（adverse event）： 病人或临床试验受试者接受一种药 品后出现的不良医学事件，但并不 一定与治疗有因果关系。⑶ 严重不良事件 （serious adverse event）： 临床试验过程中发生需住院治疗、 延长住院时间、伤残、影响工作能 力、危及生命或死亡、导致先天畸 形等不良事件。 ⑷ 药品不良反应分类 临床试验中药品不良反应分临 床反应和化验异常两部分。 临床反应常分为A、B、C三型。① A型反应：由药物药理作用过强或 与其他药物出现相互作用所引起。 临床试验中观察、检查和评价的主 要是A型反应，其评价方法与上市 后监测药物不良反应的方法相似， 都是通过所发现的反应与所用药物 之间的因果分析来评定反应与药物 是否有关。② B型反应：又称特异反应，可危 及生命且不能预测，一旦发生， 需立即向主办单位与药政管理 部门报告。③ C型反应：常以疾病形式出现，在 新药试验中不易被察觉，常通过流 行学研究发现。药品不良反应的评价标准①五级标准： 有关 / 很可能有关 / 可能有关 / 可能无关 / 无关 用前二种相加来统计不良反应发生率。② 七级标准： 有关/很可能有关/可能有关/不大可能有关/可能无关/无关/无法评价。 如何确定不良事件与药物存在因果关系①用药与出现不良事件的时间关系以 及是否具有量效关系②停药后不良事件是否有所缓解③在严密观察并确保安全的情况下， 观察重复给药时不良事件是否再次 出现等。 ⒋临床试验设计原则Principle of clinical trials随机性（randomization）合理性（rationality）重复性（replication）代表性（representativeness）⑴ 随机性：两组病人的分配均匀，不 随主观意志为转移。⑵ 合理性：既要符合专业要求与统计 学要求，又要切实可行。⑶ 代表性：受试对象的确定应符合样 本抽样符合总体的原则。⑷ 重复性：经得起重复验证。排除系 统误差。⒌ 对照试验⑴ 平行对照试验： 随机分组对照试验，最常用的是试 验药A与对照药B（或安慰剂）进行 随机对照比较。⑵ 交叉对照试验： 拉丁方设计（latin square design）。⒍ 设盲（blinding／masking）： 使一方或多方不知道受试者治疗分配的一种程序。 双盲法试验（double blind technique）⒎ 安慰剂（placebo）安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，常用作临床对照试验中的阴性对照。安慰剂可引起疗效（正效应）和不良反应（负效应）。镇痛、镇静止咳等的有效率平均可达2％土2％。分类：纯安慰剂:无药理活性不纯安慰剂:指作用不强的药物，有时起安慰剂的作用。安慰剂效应（placebo effect）⒏ 疗效判断临床疗效评价（response assessment）公认标准采用四级评定。痊愈（cure）显效（excellence）好转（improvement）无效（failure）痊愈率+显效率=有效率（％）。 ⒈ 药品临床前试验管理规范（good laboratory practice，GLP） GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告等实验室组织管理、工作方法和有关条件所提出的法规性文件。它主要是针对有关药品、食品添加剂、农药、化学试剂、化妆品及其他医用物品的动物毒性评价而制定的法规，目的在于严格控制药品安全性评价的各个环节，包括严格控制可能影响实验结果准确性的各种主、客观因素，如保证实验研究人员具备一定素质、实验设计慎密合理、各种实验条件合格、数据完整准确以及总结资料科学真实等。 药品临床试验管理规范（good clinicaI practice，GCP） GCP的核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。这些规范规定了临床试验的有关各方，即申办者、研究者及管理当局在临床试验中的职责、相互关系和工作方式。 药品生产质量管理规范（good manufacture practice, GMP） GMP是为生产出全面符合质量标准的药品而制定的生产规范，它由硬件和软件组成，其实施包括药品生产的全过程，从对原料、制剂一直到销售、退货以及药品管理部门 全体人员应具备的条件等都做了详细的规定。原料药的制作与制剂在实质上有一定差别，但GMP要求基本精神要一致。⒋ 药品供应质量管理规范 （good supply practice,GSP）: GSP是为保证药品在运输、贮存 和销售过程中的质量和效力所 制定的管理规范。⒌ 道地药材生产规范 （good organic practice，GOP） GOP是关于大宗药材基地化和集约化的生产管理规范，目前正进行GOP基础研究，争取到2010年，使100种最常用道地药材的质量稳定在高标准水平上，基本消灭次、劣品；使出口值排在前10位的药材达到国际无公害药材（Organic）水平。国家基本药物Essential Drugs in China 1985年，WHO在内罗毕会议上扩展了基本药物的概念，使其包括了高度重视合理用药的内容，同时，在推荐基本药物目录遴选程序时，还把基本药物的遴选过程与标准治疗指南以及国家处方集结起来，也就是使基本药物与合理用药相结合。 我国的国家基本药物是从我国临床应用的各类药物中，经科学评价而遴选出的具有代表性的药品，无论从疗效、不良反应、价格和质量，还是从稳定性、使用方便性和可获得性等方面，都是同类药物中最佳的；是在经济条件允许的情况下，治疗某种病症的首选药品，它必须能满足大部分人口卫生保健的需要。处方药与非处方药⒈ 处方药(prescription drug)⑴ 刚上市的新药：对其活性和副作用 还需进一步观察；⑵ 可产生依赖性的药品：如吗啡类镇 痛药及某些催眠安定药；⑶ 本身毒性较大的药品，如抗癌药等；⑷ 用药时要经医生开处方并在其指 导下使用，或治疗需实验室确诊 的某些疾病的药品，如治疗心血 管疾病的药品。国家非处方药遴选原则应用安全、疗效确切、质量稳定，使用方便。⒉ 非处方药(Over the counter, OTC) OTC多治疗诸如感冒、发烧、咳 嗽、消化系统疾病、头痛、关节疾 病、过敏症（如鼻炎）等疾病；它 还包括营养补剂如维生素、中药补 剂等药品，大多安全而有效。 甲类非处方药的零售企业必须具有《药品经营企业许可证》。经省级药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门批准的其它商业企业可以零售乙类非处方药。零售乙类非处方药的商业企业必须配备专职的具有高中以上文化程度，经专业培训后，由省级药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门考核合格并取得上岗证的人员。使用注意：因非处方药不需要凭执业医师或执业助理医师处方，消费者即可按药品说明书自行判断、购买和使用，为此，对部分品种除规定了使用时间、疗程外，还强调遇到某些情况时应向医师咨询等。The End
中药国际市场环境分析及中药进入国际市场的对策【摘要】：2002年11月，我国第一部中药现代化发展纲领性文件《中药现代化发展纲要》经guowuyuan正式批准后颁布，《纲要》的核心内容就是让中药在造福国人的同时，实现中药国际化的战略目标。可以说，中药国际化已承载了政府、企业到国民太多的梦想。加入WTO后，中药打入国际市场面临机遇和挑战；风靡全球的回归自然风尚又令民族、民间药和中药等天然药物类成为众望所归。 本文通过研究我国中药的发展历史，在分析了国际中药市场现状及我国中药产业的发展状况下，对国外的投资环境，中药市场细分，经营风险和中药走向市场面临的阻力进行了探讨。 在上述分析结论的基础上，提出了中药走向国际市场的策略：第一，夯实中药走向国际市场的基础。主要包括加大资金和管理投入；实施中药规范化管理；打造良好的营销渠道；强化国际市场规则的学习；中药走向国际首先要“铺轨”；建立中药信息网络系统。第二，组建中药企业的行业联盟。第三，中医药走向国际首先要本土化。第四，中药走向国际市场需要战略合作。第五，创办示范中医院是进入国际的最佳途径。第六，扩大中药出口策略。包括目标市场选择；建立健全中药产品出口的相关法规，规范中药产品出口秩序；制定相应的优惠政策，鼓励企业出口；发挥政府职能作用，促进中药产品出口。第七，我国中药产业对外投资策略。包括对发展中国家的投资策略；对发达国家的投资策略。【关键词】：中药 国际市场 环境分析 策略 【目录】： 中文摘要前言第一章 中药的发展历史与相关概念1 中药的概念及发展历史2 本文需要明确的概念3 中药走向国际市场的必要性第二章 中药发展现状分析1 中药在国际市场的分布状况2 我国中药产业总体状况3 中药产业在国际市场的状况第三章 中药国际市场环境分析1 中药国际市场投资的法律环境分析2 中药国际市场开拓的风险分析3 中药国际营销市场细分4 中药走向国际市场的阻力分析第四章 中药进入国际市场的策略1 夯实中药走向国际市场的基础2 组建中药企业的行业联盟3 中医药走向国际首先要本土化4 中药走向国际市场需要战略合作5 创办示范中医院是进入国际的最佳途径6 扩大中药出口策略7 我国中药产业对外投资策略结论参考文献致谢你可以到诚信论文发表网（cxlw027）,豆丁,红袖添香论文网,维普,携手论文网,万方,知网……这些网站上面找论文，一般文章都可以在那些网站上面找到。
大体过程如楼上所说：研发过程需要经过药物的设计与筛选、化学合成与改造、药剂学与药动学研究、工艺与制剂、质量检测与控制、安全性与临床评价、市场反馈等等许多步骤，面临问题复杂。但是，你能找到的资料都是笼统的，片面的，真正的研制过程是严格保密的。