小檗碱及其盐类纳米制剂的研究进展

近年来,随着对中药有效成分的分离、提取及其药理活性的深入研究,诸多中药单体有效成分被广泛应用于临床治疗[1,2]。生物碱当属其中之一,如肾上腺素受体激动剂麻黄碱[3],利尿作用的苦参碱[4],抗肿瘤作用的长春新碱和雷公藤碱等[5,6]。小檗碱(Berberine,BBR)是一种从小檗属植物中提取、分离的季铵型异喹啉类生物碱,是中药黄连、黄柏的主要生物碱有效成分[7]。其盐类衍生物主要有盐酸小檗碱(Berberine hydrochlor-ide,BBH)和硫酸小檗碱(Berberine sulfate,BBS)。

BBR具有多种药理作用,除用于抗菌止泻外,还具有降血压、血糖及抗癌作用[8,9]。但因BBR及其盐类的低水溶性、短生物半衰期等固有缺点的存在,严重限制了它们在临床上的应用[10]。

纳米制剂是近年来的研究热点[11],旨在增强药物缓控释放性能、靶向定位作用及生物利用度,提高病人服药依从性等,进而将BBH与纳米高分子材料相结合以达到上述目的,对中药现代制剂的发展具有重大意义。本文将围绕近年BBR及其盐类纳米制剂进行简要综述。

【设计意图】殊途同归，推导公式，进行方案比较，优选；在比较中，再次领会各种方案的思想方法，比较它们的优缺点，选择合适的方案执行.

1 微球、微囊、微粒

微球、微囊及微粒是成熟的纳米药物制剂技术之一,利用高分子材料包裹药物可实现药物独立单元释放。Zhang等针对于BBH生物利用度低这一问题,利用乳化技术,设计并成功制得了壳聚糖包覆的海藻酸盐/明胶-BBH微球,该微球平均粒径为368.2μm。体外释放结果显示,BBH微球(载药量3.59%)可得到较好的缓释效果(8h后释放71.29%)。通过药动学实验证明了该微球在大鼠体内的生物利用度为市售盐酸小檗碱片的1.5倍(释放时间长达48h)[12]。以香草醛为交联剂,利用乳化法制备的BBR壳聚糖微球平均粒径介于14.3～48.5μm之间,交联机制可能是由于席夫碱反应和缩醛作用形成。该微球可在人成骨肉瘤细胞(MG-63)附近明显聚集,这一结果可潜在说明其对MG-63细胞具有明显的抑制作用,同时可协助骨骼再生长[13]。Roshanak等将酿酒酵母细胞作为新型药物载体,以BBR为模型药物制得的酵母微囊通过荧光显微镜、示差扫描量热法及红外光谱法进行表征,证明了BBR成功被酵母细胞包封,且显示出较高的包封率40.2±0.2%。利用细胞膜和细胞壁的疏水作用,将BBR包封入细胞内,虽质壁分离可引起酵母细胞结构及性质的改变,但并不能提高BBR的载药量。此研究将生物领域的酵母细胞与药剂学相结合,为药物传递系统(Drug Delivery System,DDS)开拓了新领域[14]。Yu等首次利用快速溶剂蒸发技术指导BBR和磷脂自组装,形成了单一分散的BBR磷脂复合物微粒,包封率高达85%左右。小鼠药动学研究显示,该复合物的生物利用度为口服BBR制剂的3倍,且可明显抑制小鼠空腹血糖水平,同时可提高糖尿病小鼠高脂血症的系统性高脂代谢[15]。无序的BBR氢化磷脂酰胆碱固体分散剂同样可以提高BBR的生物利用度,与原料药相比,该固体分散剂可明显提高BBR的生物膜透过性和肠吸收效果[16]。

2 纳米粒

自乳化DDS是一种可在胃肠道中自发乳化形成乳剂的DDS,其主要由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂构成的可供口服的新型给药形式。Ke等以蓖麻油为油相,吐温-20为表面活性剂,通过构建三相图以筛选最优处方制得了BBR自乳化系统。其乳滴约为60nm,BBR可在20min后释放90%以上,与市售胶囊和片剂相比,大大提高了BBR的生物利用度[24]。Swati等以Acrysol K-150、卡波姆MCM和聚乙二醇(400)为辅料合成的自乳化剂可有效提高BBR的溶解度、溶出度、抗炎及抗血管生成活性。其在大鼠体内可迅速乳化成17～45nm的乳滴,且固体型BBR自乳化剂较液体型释放快,二者的释放速率均大于原料药。因其可有效扼制肿瘤组织的新生血管生成,通过鸡胚尿囊膜实验充分验证了该自乳化剂的抗癌活性[25]。

3 层状双氢氧化物

水凝胶(Hydrogel)系一类以水为分散介质的可溶胀高分子网络体系。它具有可与人体组织直接接触,并可将最小的药物量长时间黏附于患部等特点。Zhu等首先利用乳化/凝胶方法将BBH包封入海藻酸盐微球中,而后将这些微球进一步包封入羧甲基壳聚糖凝胶中,形成一种新型控释BBH-DDS,包封率为81.3%。该新型BBH-hydrogel复合物的抗压强度高于单纯BBH凝胶。在pH1.2的盐酸溶液中,由于环境使得凝胶整体皱缩,BBH释放在第一阶段较快,而后逐渐保持稳定,而在pH7.4的PBS缓冲液中释放基本平缓。缓释效果为:BBH微球<单纯BBH-hydrogel<复合BBH-hydroge。由此可见,BBH-hydrogel复合物可明显消除BBH微球和单纯BBH-hydrogel的突释效应,以实现对BBH的可控释放[22]。防黏连屏障膜可有效保护组织的术后并发症。Yu等合成了一种氧化还原和pH双重依赖水凝胶新型药物载体。在中性环境下,水凝胶孔道结构完整,而在酸性环境下可导致骨架中的PDMAEMA基团质子化或生物还原剂谷胱甘肽存在时导致骨架中的二硫键断裂,孔道结构坍塌以至BBR释放[23]。

4 水凝胶

层状双氢氧化物(Layered Double Hydroxide,LDH),又称水滑石,是一类阴离子型层状无机功能材料。因其具有较高载药量、低毒性、高化学稳定性、生物可降解、高生物相容性等优点,逐渐应用于DDS领域。Mohamed等利用离子交换反应和共沉降技术将BBH固定在Mg-Al LDH层状结构内,可实现对BBH的控制释放。值得注意的是,离子交换载药过程中,层状结构的电荷、形态和层间阴离子的性质对固定率存在一定影响。而共沉降法装载药物,BBH则通过吸附作用固定在LDH中,而不是直接插入层状结构中。总之,共沉降法载药不仅可提高系统化学稳定性及BBH的保留量,还可增强其缓释性能[20]。该课题组设计的另一种Zn-Al LDH载药系统,BBH则以配价键固定在层状结构中[21]。共沉降法制得的BBH-LDH显示出较好的缓释效果,且随着药物/载体质量比的升高,效果越显著。而物理混合的BBH-LDH基本无缓释效果。两种BBH-LDH系统体外释放拟合结果均符合一级释放。

2.我国老年教育发展过程中的不均衡性。有学者指出，我国老年教育发展过程中的不均衡性表现在招收学员和校际发展的不平衡这两个方面。从招收的老年学员成分来看，多数学员是机关干部、知识分子等，而普通城镇居民和农村老人享受继续教育的机会很少。也就是说生活水平和文化素质较高的老年群体正在接受继续教育，不断提高适应现代生活的能力；而生活水平和文化层次较低的老年群体则与现代生活距离较远。在发达地区、中心城市的老年教育、老年大学发展势头良好，而欠发达地区和非中心城市，特别是县乡、尤其是广大农村的老年教育仍然停留在贫乏落后的低水平上。办学水平和教学软硬件条件参差不齐，校际存在巨大差异。

5 自乳化

纳米粒是一种粒度在纳米范围1～1000nm内的药物载体,其物理稳定性较好且可靶向传递药物,吸引了众多学者关注。基于纳米沉淀技术合成的BBR聚合物纳米粒,可明显提高BBH的包封率[17]。依据统计学方法筛选出最优处方,以pH4.5缓冲盐为溶剂,普朗尼克F-68表面活性剂为基质(浓度50mM),在药物/聚合物比例为1∶3时可获得最高包封率(82.12%)的纳米粒,其平均粒径为196.71nm,且该纳米粒遵循非Fick扩散机制释放。基于提高BBR缓释效果制备的壳聚糖纳米粒,经大鼠关节内注射后,与原料药相比,BBR血药浓度明显降低,而更多的药物则保留在关节滑膜液中。结果表明,该纳米粒体外缓释效果较好且稳定性高,可有效改善大鼠骨关节炎,具有潜在的治疗作用[18]。Yu等合成了两种不同BBR载药系统,第一种是利用京尼平为交联剂,以褐藻糖胶为外壳,制备的壳聚糖珠,其在模拟胃液条件下,BBR释放较模拟肠液条件下快。第二种是首先利用BBR和褐藻糖胶自组装形成纳米粒,而后在该体系外表面包覆壳聚糖形成新纳米粒后,再与上述壳聚糖珠结合而得到的一种纳米粒/壳聚糖珠复合物。该复合物可明显延长BBR在模拟胃液条件下的释放速率。结果表明,上述两种载药体系对常见病原菌有较好的抑制效果,且抑制时间长达24h以上[19]。由此可见,纳米粒作为当今较为热门的新型药物载体,已成功应用于中药DDS领域,而在纳米粒表面进行多功能靶向修饰的智能型纳米粒则为中药DDS系统的迫切需要。

6 结论

综上所述,近年BBR及其盐类纳米制剂层出不穷,但由于其制剂体内外的差异性,辅料的安全性,靶向修饰的合理性,工业生产的技术性等关键问题的存在,将其应用于临床治疗仍是当今面临的巨大挑战。随着新型DDS领域的不断扩展,中药单体有效成分应借鉴当代精准治疗经验,逐步实现药物的靶向、可控、按需、脉冲释放,将药物生物利用度扩大到最大化,同时也有利于其他较为昂贵的中药材的临床应用。

二是抱团联动树品牌。通过政府主导，企业联动，市场运作，垦区特色产业规模化、产业化、标准化、品牌化程度得到大幅提升。目前，安顺有5家农垦企业、18家民营企业加入安顺“瀑布茶”品牌联盟，并成立了以农垦为核心的安顺有机茶联盟，已获农业农村部绿色食品中心认证产品2个，获省级著名商标3个，取得独立自营出口权企业2家，年出口茶叶2000吨以上。

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