江苏省药品上市许可持有人制度试点现状及其对产业的影响

2016年6月6日，国务院正式发布《药品上市许可持有人制度试点方案》(国办发〔2016〕41号，以下简称《试点方案》)，药品上市许可持有人制度(以下简称“持有人制度”)试点正式在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个 省、直辖市展开。《试点方案》将药品上市许可持有人(Marketing Authorization Holder，MAH)(以下简称“持有人”)定义为“拥有药品技术，提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，承担药品法律责任的单一主体，可以是药品研发机构、科研人员或者药品生产企业。”截至2016年12月25日，国家食品药品监督管理总局(CFDA)的统计数据显示，全国共有165个品种申报被受理，其中江苏省有38个品种，占23.03% 。

持有人制度试点至今已1年有余，为总结试点实践经验及其可借鉴之处，本文首先以《试点方案》在江苏省内试点数据(2016年6月至2017年10月)为基础，分析出许可人制度在江苏省实施现状的特点；再根据现状特点，结合《试点方案》中关于持有人权利和义务的具体规定，分析出持有人制度对江苏省医药产业的影响并得出结论，以期促进药品上市许可持有人制度在全国范围的推广实施。

高等教育供给侧改革的历史动因主要有三：一是社会主要矛盾的转变要求高等教育要更为注重供给侧改革；二是高等教育“内涵式发展”成为一种全新的主导思想；三是高等教育“能力建设”成为世界各国知识创新的共同趋势。

1 江苏省药品上市许可持有人现状分析

截止2017年10月的数据，江苏全省范围内共有103个MAH品种，主要呈现4个方面的特点。

1.1 持有人分布上呈“重者恒重”特点

全省103个MAH品种中，南京市31个，占比30.1%；常州市20个，占比19.4%；苏州市19个，占比18.4%；南通市12个，占比11.7%；泰州市8个，占比7.8%。这排名前5的城市历年以来也一直都是江苏省医药重点城市。见表1。

 

表1 江苏省MAH分布情况Table 1 Distribution of MAH in Jiangsu

  

排名城市MAH品种数构成比/%1南京市3130．12常州市2019．43苏州市1918．44南通市1211．75泰州市87．86无锡市65．87扬州市32．98盐城市32．99连云港市11．0合计103100

数据来源:江苏省MAH 试点工作信息平台

为引导医药企业积极参与试点工作，让企业更全面深入地理解制度内涵，“信息平台”不仅及时更新分布政策动向，而且通过汇总备案来公示各种有价值的信息和数据。其中，已形成完整体系的有临床试验机构、CMO企业和MAH保险。

1.2 持有人以研发机构为主

从持有人类型来看，研发机构65个，生产企业36个，个人2个。在3种持有人主体类型中，研发机构MAH品种数占全省比重63.1%，是最主要的持有人类型。

数据来源：国家食品药品监督管理总局、江苏省MAH试点工作信息平台

 

表2 江苏省研发机构MAH具体情况Table 2 Research institutions of MAH in Jiangsu

  

序号机构MAH品种数1南京海纳医药科技股份有限公司242江苏众红生物工程创药研究院有限公司93苏州朗易生物医药研究有限公司84江苏华世通生物医药科技有限公司35江苏康泰生物医学技术有限公司36苏州开拓药业股份有限公司27苏州沪云肿瘤研究中心股份有限公司28前沿生物药业(南京)股份有限公司29苏州旺山旺水生物医药有限公司210常州善美药物研究开发中心有限公司211百济神州(苏州)生物科技有限公司212江苏省赛诺雅生物医药科技有限公司113江苏尤里卡生物科技有限公司114苏州泽璟生物制药有限公司115常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司116常州药物研究所有限公司117常州欧法玛制药技术有限公司1合计65

数据来源：江苏省MAH试点工作信息平台

1.3 持有人注册类型基本为有限公司

纵观全江苏省，不仅通过《江苏省药品上市许可持有人制度试点实施方案》来进一步明确试点申请主体及条件、试点药品范围、委托生产和销售等要求，而且苏州、连云港、无锡等医药经济大市也纷纷出台相关扶持政策和资金补助来促进许可人制度顺利落地实施。如此，基于前文江苏省试点现状特点，结合《试点方案》的具体规定，笔者将简要分析持有人制度对江苏省医药产业的影响：

从表2中可看出，这排名前5的6个持有人(亿腾药业和江苏信孚药业并列第5)均为有限责任公司或股份有限公司。我国现行的《公司法》规定，有限责任公司是指股东以其认缴的出资额为限对公司承担责任，公司以其全部资产对公司债务承担责任的企业法人；股份有限公司是指全部资本分为等额股份，股东以其所持股份为限对公司承担责任，公司以其全部资产对公司的债务承担责任的企业法人；公司作为独立的法人，依法独立对外承担债务和责任。这对于投资者来说，无论公司产生多少债务，其最多的损失为其投资额(认缴的出资额或认购的股份)，而不需另外以私人财产来偿还公司的债务。此外，从注册资本来看，这6个持有人的注册资本均为千万(人民币)以上，可见雄厚的资本对成为MAH也起到了一定的促进作用。

为了尽量避免频谱分配过程中使用过强的假设条件，本文基于物理干扰模型，将传输功率离散化为若干等级，从弹性用户收益角度设计目标函数，提出一种仅需与同信道相邻用户进行信息交互的博弈模型，并从理论上证明其为严格潜在博弈，分析了纳什均衡解的存在及有效性.同时，为了进一步降低了问题求解的复杂度，引入随机学习理论，提出基于随机学习博弈的信道分配与功率控制算法，给出了该博弈收敛到纯策略纳什均衡的形式化证明.最后通过一系列仿真实验验证了所提算法的有效性.

1.4 临床试验机构、CMO企业、MAH保险已形成完整的备案公示体系

具体来看，南京市作为江苏省省会城市，一直都是改革和发展的“领头羊”，此次持有人制度试点，南京市内部呈现“一枝独秀”局面——南京海纳医药科技股份有限公司持有27个品种，占南京市87%，占江苏省26%。与之相比，常州市、苏州市南通市、泰州市的持有人情况则是更类似于“百家争鸣”，每个城市的持有人主体分布较为均衡，但其中亦不乏佼佼者——江苏众红生物工程创药研究院有限公司(常州市)持有9个品种、苏州朗易生物医药研究有限公司持有8个品种、江苏万高药业股份有限公司(南通市)持有6个品种、亿腾药业(泰州有限公司)持有5个品种。

截止2017年10月，登记在案的临床试验机构共有44家(包含认定专业等信息)，基本涵盖了省内的三甲医院；CMO企业共154家(包含具体产能和GMP信息)，几乎涵盖了所有剂型；MAH保险公司共3家，均罗列出了每家公司的详细信息和联系方式(见表4)。

 

表3 江苏省MAH排名前五情况Table 3 Top 5 MAH in Jiangsu

  

序号名称 MAH品种数注册类型注册资本1南京海纳医药科技股份有限公司24股份有限公司(非上市、自然人投资或控股)7555万人民币2江苏众红生物工程创药研究院有限公司9有限责任公司(中外合资)980万美元3苏州朗易生物医药研究有限公司8有限责任公司(自然人投资或控股)1606万人民币4江苏万高药业股份有限公司6股份有限公司(非上市)6060万人民币5亿腾药业(泰州有限公司)5有限责任公司(自然人投资或控股)1300万人民币6江苏信孚药业有限公司5有限责任公司(外国法人独资)2500万美元

数据来源：江苏省MAH试点工作信息平台、国家企业信用信息公示系统

 

表4 江苏省3家MAH保险公司具体情况Table 4 Three insurance companies of MAH in Jiangsu

  

公司名称公司简介北京中卫保险经纪有限公司成立于2009年，是首家专门为医药领域服务的保险经纪公司，是国内临床试验责任险、生物等效性试验保险的险种开发者。2017年将开发出具有中国特色的药品上市许可持有人系列险种，为MAH保驾护航。安达保险有限公司安达作为全球生命科学行业保险承保的领军企业，在为申请人/持有人、受托生产企业和销售企业等相关方提供保障方面，具有丰富的承保经验。目前已有的险种：生命科学综合责任保险、人体临床试验保险、错误与疏漏保险等。中国太平洋财产保险股份有限公司与我国药品上市许可持有人制度改革相配套，推出了＂太有责-药安心＂系列险种，其中包括：药物临床试验责任保险、药品质量安全责任保险、附加药物召回费用保险等。

2 MAH制度试点对江苏省医药产业影响分析

截止2017年10月，全省103个MAH品种，除个人主体2人(黎晖、王飞)外，其他的101个品种的持有人(包括研发机构和生产企业)均为有限公司。笔者根据MAH持有品种数排序，筛选出排名前五的MAH(见表3)。

2.1 促进激发研发创新积极性

《试点方案》规定，试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人，提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人。持有人的药品上市申请获得批准后，可以提交补充申请，变更持有人及受托生产企业。在已受理药物临床试验申请或者药品上市申请、尚未批准阶段，申请人可以提交补充申请，变更申请人及受托生产企业。

政府可以重点支持品牌出口企业，对品牌出口企业在申请专利和注册商标方面给予政策支持，在企业自主创新和加强知识产权保护等方面也给予相应的政策优惠。政府可以建立出口品牌专项基金，鼓励扶持品牌建设。政府还可以通过完善保护知识产权的法律法规以及相应的制度，规范品牌竞争秩序，加强品牌保护，防范品牌风险。

进一步而言，MAH制度基本特点在于药品上市许可和生产许可的分离，持有人往往更注重新药研发过程而弱于生产工艺流程设计，CMO(Contract Manufacture Organization，生产合同外包机构)企业正好可以弥补这块短板。如此，药品上市许可持有人制度便直接推动了CMO企业的发展。具体来看，持有人制度试点已推行1年多，江苏省CMO企业的发展已日臻完善。根据“江苏省MAH试点工作信息平台”的数据，截止2017年10月，登记在案的CMO企业就有154家，几乎涵盖了所有剂型，其间的产值规模和生产条件也是一应俱全。

不仅如此，江苏省的持有人制度试点成绩之所以如此突出，不同城市出台的多种优惠政策和不同园区推出的多种奖励措施都起到了举足轻重的作用(如表6)。这些政策措施不仅能够最直接地激发既有生产企业、研发机构和个人的积极性，而且能够吸引其他地区的研发主体或投资者加入其中。

1.过渡：爸爸妈妈之间的爱都表现在生活中一些极其平凡简单的小事上。下面我们来重点读一读吃饺子这件事。看看在家里他们是怎样互相关爱的？

具体而言，江苏省的MAH品种数在整个试点的过程中呈现快速稳定增长(如表5)，截止2017年10月，江苏省已受理103个MAH品种，在试点省市中名列前茅。这103个品种既包括了试点文件发布后上市的新药，也包括了仿制药。

108例患者均接受一次FFDM、DBT检查，仪器主要选择美国豪洛捷公司生产的数字乳腺断层融合机（Combo自动曝光模式），采集断层图像时，X线球管旋转15°，曝光15次（1次曝光/旋转1°），将获得的原始图像进行重建（层厚：1mm），扫描部位主要为头尾位及内外斜位，通过工作站对图像进行阅读及评价，整个过程由2名资深医师负责。

 

表5 江苏省MAH品种数情况Table 5 Number of MAH varieties in Jiangsu

  

时间2016．62016．122017．52017．10MAH品种数03859103

从表2中可看出，排名前3的研发机构在持有品种数上处于遥遥领先的地位，其中属“南京海纳医药科技股份有限公司”最为突出。笔者认为海纳医药是研发机构成为持有人的典型示范，其主营业务是提供药物开发、临床研究、药品注册及药品生产等全流程的技术服务，同时致力于创新药开发和仿制药一致性评价。基于此，研发创新经验丰富的海纳医药在持有人制度试点初期便抓住机会，结合企业自身研发特点，积极研发申报项目，成为了江苏省乃至全国试点范围内的MAH佼佼者。见表2。

这些工作主要是在DH系扩展繁殖阶段完成。在选择过程中，要结合上述育种所制定的目标和具体的育种方式，对玉米的重点现状进行有效筛选，从而在玉米扩繁阶段和组合鉴定阶段，将六成以上的不合格DH系淘汰处理，这样可以显著降低后期育种过程中各个组合配合授粉和组合鉴定的工作量，大大缩短了育种周期，减少人工和资金成本投入，提高有效组合鉴定的准确性。

 

表6 泰州医药园区关于药品上市许可持有人制度的奖励措施Table 6 Incentives of MAH in Taizhou Medical Park

  

序号奖励措施内容奖励上限1获批成为药品上市许可持有人试点的企业和品种，在享受园区相关招商引资优惠政策时，奖励额度在原有政策基础上上浮10%；-以兼并区外生产企业方式获批成为药品上市许可持有人并落户园区的企业，在享受园区相关招商引资优惠政策时，奖励额度在原有政策基础上上浮20%。2企业获批成为无关联药品上市许可持有人指定生产企业的，按实际委托生产加工费用的20%给予额外奖励。单个企业年度奖励总额不超过50万元3园区为药品上市许可持有人试点工作购买商业责任险费用以及担保费用提供补贴，额度为商业责任险费用和担保费用的60%，由园区内的上市许可持有人凭借保险合同和发票一次性兑现。单个企业年度补贴总额不超过50万元4试点品种研发过程中支付的贷款利息，给予不超过银行一年期贷款基准利率50%的补贴；单个企业的年度补贴总额不超过50万元融资担保费给予20%的补贴；单个企业的年度补贴总额不超过10万元融资租赁费用，按照银行一年期贷款基准利率的50%给予补贴。单个企业年度补贴总额不超过10万元

注:同一企业享受药品上市许可持有人优惠政策执行年限为5年。

2.2 促进CMO企业健全发展

《试点方案》及其配套规章中规定，申请人委托生产药品的，在提交上市注册申请或者之后提交补充申请申报持有人信息时，应当提交受托生产企业生产的书面说明、申请人与受托生产企业签订的书面合同以及相应的技术资料等。受托生产企业为在试点行政区域内依法设立、持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及药品生产质量管理规范(GMP)认证证书的药品生产企业。受托生产企业尚未取得相应药品GMP证书的，在申请人取得药品上市许可后，由受托生产企业凭试点品种批准证明文件申请药品GMP认证，通过认证后方可生产相关药品，如委托生产关系终止，则注销该药品GMP证书。

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理论上来看，持有人制度作为审评审批制度中一项重大改革措施，能有效体现从研发开始到新药产品上市的全过程中科研机构的真正价值，使其获得与前期风险和付出相匹配的收益回报，有利于提高科研人员的积极性，有利于药品创新与技术成果转化。持有人制度不但增加了技术成果转移的主体，而且拓宽了技术成果转移的形式[1]。

值得一提的是，2017年8月，国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》中特别指出“允许持有人多点委托生产”，在保证药品质量和疗效一致的前提下，允许持有人申请委托多个企业加工生产；委托生产的药品，必须处方、工艺、质量一致，由持有人承担全部法律责任；对于批准多点生产的试点品种，在药品批准证明文件中核发一个药品批准文号。由此可见，随着持有人制度试点的深入完善，CMO企业将会得到更健全的发展。

2.3 促进医药产业资源优化配置

根据CFDA的数据，目前我国国产药品批准文号(化学药、生物制品、中成药等)已超过17万个[2]。其中，同一成分的药品拥有不同包装、规格、剂型及其复方制剂的重复现象十分严重。大量品规重复的批准文号已经缺乏市场价值，大量厂房生产线处于无产品生产的闲置状态[3]。因此，医药产业资源优化配置的问题刻不容缓，而药品上市许可持有人制度的出现能够在根本上解决这一问题。

从研发角度来看，江苏的医药产业创新体系有必要将国内外的创新要素吸收消化并进行符合本地化生产的再次创新。如是，在有效发挥资源效用和推进企业协同创新的同时，企业的创新能力能够得到加速培育[4]。在药品上市许可持有人制度中，上市许可代表着药品技术的所有权，持有人对其所有权或使用权享有充分的选择和处置的余地，这样不仅有利于引导研发者充分考虑项目产业化的可行性及市场需求，还能提高研发成果的利用率和产业化，进而保障技术成果的效益最大化和产业的资源优化配置[5]。

从生产角度来看，药品上市许可持有人制度的试点能够合理配置医药产业生产资源，有效避免生产线闲置、缓解产能过剩的问题。其一，对于具备生产优势的企业来说，可以通过接受持有人的委托生产订单来获得持续稳定的生产效益。其二，对于部分创新能力不强、产品结构单一的企业，可以通过持有人制度来进一步提高产品集中度和提升企业管理水平。不仅如此，持有人还可将节省的资金、人力和物力投入到药物研发创新和工艺流程改进中，进而促进整个医药产业的结构调整和转型升级[6]。

具体而言，正如江苏省的MAH制度试点工作所注重的，从企业提出MAH申请开始，到开展临床前研究和临床试验，再到自行生产或委托生产，进而配送销售和上市后评价等，所有参与的主体都能及时获得所需信息，避免了信息不对称的情况。如此，无论是从研发的角度还是从生产的角度来看，药品上市许可持有人制度都能够促进医药产业的资源根据市场需求进行调整和配置，有利于医药产业更健全地发展。

3 结语

2017年10月1日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批改革激励药品医疗器械创新的意见》中明确指出要“推动上市许可持有人制度全面实施”、“落实上市许可持有人法律责任”、“建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度”。如是，药品上市许可持有人制度在全国范围的推广势在必行。然而，持有人制度作为一项全新的制度，其全面推广落实的过程必定是困难重重的。为保证药品上市许可持有人制度的顺利实施，立法者和监管机构应当立于产业的高度，总结制度的试点结果和产业影响，并以此来完善持有人制度的相关规定。如此，药品上市许可持有人制度便能更好地为医药产业的健全发展保驾护航。

参考文献:

[1] 陈颖,王广平,易八贤. 我国药品审评审批制度改革对创新药技术转移的影响[J]. 中国医药工业杂志,2017,48(7):1083-1091.

[2] 国家食品药品监督管理总局.数据查询[EB/OL].(2016-02-10)[2016-05-03].http：//app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html.

[3] 赵怀全.我国开展药品上市许可持有人制度试点工作情况及相关政策建议[J].中国药房,2017,28(4):433-437.

[4] 褚淑贞,杨家欣,王恩楠.2015年江苏省医药产业发展报告[J].药学进展,2016,40(5):349-357.

[5] 韦冠.国内外药品上市许可制度比较及借鉴[J].中国药房,2008,19(34):2650-2653.

[6] 王理群.药品上市许可持有人制度试点对上海生物医药产业的影响分析[J].上海医药,2016,37(17):52-55.