脑深部电刺激对帕金森病非运动症状的影响

大多数帕金森病(PD)患者在不同的临床阶段会表现出一系列的非运动症状(NMSs)，对患者生活质量的影响不亚于运动症状，在晚期表现得尤为明显。PD患者NMSs产生的机制不是很清楚，可能与对多巴胺能药物的不敏感或者药物治疗过程中出现病情恶化有关[1]，目前尚缺乏有效的治疗办法。经过20余年的临床实践，脑深部电刺激(DBS)已成为治疗PD运动并发症的一种重要方式，其对PD患者的NMSs也有着广泛的影响，但争议也较多，有些研究认为DBS触发或者加重了行为障碍，而也有研究显示DBS能够改善PD患者的神经精神症状[2]。因此，有必要全面了解DBS对NMSs的影响，对制定合理的治疗方案以及估计预后具有重要意义。

在刺穿血管后，雌蚊将被病原体感染的血液输送到体内中肠，它们的中肠因而受到感染。病原体会在中肠内进行增殖，然后转移进入到体腔。最终病原体会渗透到唾液腺中，当蚊子叮咬下一个受害者时，病原体就会随着唾液一起注入到受害者体内。就这样，蚊子不断地传播着病毒，然而事实上，蚊子在携带病毒的时候，它们也被感染了。病原体在自己完成繁殖并注入到新的宿主之前，不会杀死蚊子。蚊子也是病毒的受害者。

1 精神行为异常与认知

1.1 精神心理变化 多数PD患者在DBS术后会出现短暂的欣快期，表现为去抑制状态、极度活跃、主动性增强，数周内可自行恢复[3]。出现这种现象的原因不仅仅与短暂的手术损伤有关，还可能与持续存在的多巴胺能药物的作用叠加了电刺激过度地抑制了基底节环路有关，因为这种神经心理的变化与多巴胺能药物过量非常类似。DBS参数的变化也能诱发情绪失调，通过参数的调整可以改善[4]。

丘脑底核(STN)DBS术后早期阶段，PD患者的焦虑、淡漠、疲劳等精神症状可得到改善[5]，但随着时间的推移，这种效用逐渐减弱。随后的数月，多数研究发现STN DBS可加重PD患者抑郁，冷漠的评分[6]，以至于提出存在有心理或行为异常的PD患者行STN DBS治疗需要慎重考虑。但需要了解的是，DBS术后患者不单纯面临DBS参数调整，还要适应其他多方面的变化。如多巴胺对PD患者的影响不仅仅是对运动功能数小时的改善作用，长时间的应用对CNS的递质平衡，尤其是边缘回路有广泛的影响。因此，DBS术后的一段时间内，随着多巴胺能药物用量逐渐下调，其对心理、行为的影响也会持续至药物调整后数月[7]；此外，这种短期内发生的精神心理变化也可能与术前心理障碍、手术应激、运动功能改善后的社会生活变化或手术效果未达到患者预期有关。避开术后药物调整的时间段，3～11年的长期随访可见PD患者的情绪和社会心理状态较术前并无改变(表1)。

刺激STN和苍白球(GPi)在改善运动症状方面作用相似[8-9]，但在改善情绪和淡漠方面GPi DBS可能比STN DBS效果更好[10]。一项针对PD患者STN和GPi DBS的随机对照研究[8]表明，行STN DBS的患者抑郁评分更差一些，但临床意义较小。也有相应的随机对照研究[9]表明，PD患者行STN DBS与GPi DBS手术1年后情绪方面并没有差异。另有一项针对PD患者术后持续3年的随访[11]也得出了相似的结论(表1)。

正是由于乡村旅游基于当地的自然资源进行，因此花期、涨退潮期、旱期等都会对其产生重要影响。如此一来，乡村旅游有着较强的季节性和周期性，这也使得依托该行业的相关业务每年的营业额大打折扣。所以考虑到这一点，多数经营者选择将其作为副业，在旺季时应游客需求提供服务，而淡季时则重操旧业。

  

表1 DSB手术对PD患者精神心理状况影响的长期随访研究作者和年份病例数随访时间研究方法靶点结果McDonald等[5]，201226(12．8±8．2)个月药物对照前瞻性双侧STN情绪、焦虑、淡漠、疲劳得到改善，但对社会交往改善不明显Lhommée等[12]，20126312个月多中心前瞻性STN精神症状总体上均有改善，但是淡漠状态加重Kaiser等[13]，2008333年前瞻性双侧STN术后3年与基线相比没有明显变化Krack等[14]，2003495年前瞻性双侧STN抑郁没有显著改善Fasano等[15]，2010208年前瞻性双侧STN抑郁和焦虑均无显著改善Rizzone等[16]，20142611年多中心前瞻性双侧STN抑郁没有显著改善，但焦虑得到改善Follett等[8]，20102992年多中心随机化前瞻性152(GPi)，147(STN)STNDBS组抑郁评分较GPiDBS组更差，但无统计学差异Odekerken等[9]，20131251年多中心随机化62(GPi)，63(STN)STNDBS和GPiDBS对情绪改变没有差异Volkmann等[11]，2009693年多中心随机化前瞻性盲法评价49(双侧GPi)，20(双侧STN)STNDBS和GPiDBS对情感行为均无影响

13C-尿素呼气试验的研究[48]显示DBS能够促进PD患者的胃排空；双侧STN DBS可改善PD患者流涎、吞咽障碍及便秘症状。一项采用电视透视吞咽评估的研究[49]发现，STN DBS可以改善PD患者咽部的吞咽功能，STN DBS可以通过刺激基底节和/或基底节环路有助于存在吞咽困难的PD患者根据具体情况选择合适的咽部活动。但Troche等[50]回顾分析了9项针对DBS对吞咽功能影响的研究认为DBS对吞咽功能的影响无显著的临床意义。

由于GPi DBS手术不能减少PD患者术后多巴胺的使用剂量[10]，临床报道[18]GPi DBS手术对成瘾症状无明显改善作用甚至会导致部分患者症状加重。

1.3 认知功能障碍 PD认知功能障碍的特点是皮质下功能障碍，可能与黑质细胞变性及皮质下-皮质-基底节环路功能障碍有关。其他认知障碍(如视空间障碍、言语障碍、记忆功能减退)也常见于PD患者，这可能与继发性皮质区路易小体病变有关。PD患者的认知功能障碍随着病程的进展逐渐加重，理论上认为所有患者最终都会发展为痴呆。早期的研究[9]表明PD患者行STN DBS手术会导致记忆功能减退，老年患者表现尤为明显。但Parsons等[22]与Appleby等[23]的Meta分析均表明STN DBS对大多数PD患者的认知功能影响较小；Parsons等[22]发现患者术后执行和记忆能力会有所下降，Appleby等[23]发现部分患者术后认知功能会有所改善。一些研究[12, 15-16, 24]表明在STN DBS术后1～11年间大多数认知功能评分都保持稳定(表2)，但言语流畅性测验结果下降。在一些基于DBS“开”和“关”对PD患者认知功能影响的病例对照研究中，Fraraccio等[25]认为“开”和“关”期认知功能没有差异，Pillon等[26]发现“开”期精神运动速度和工作记忆有轻微的改善。这些研究表明DBS术后患者出现的记忆功能障碍是随着疾病的进展产生的，而与DBS治疗关系不大。

在向日葵4～10叶期分别喷施植物诱抗剂-IR-18 400倍液、600倍液和800倍液1次、2次和3次，施药后未发现对向日葵生长产生不良的现象，说明该药剂在试验剂量范围内对向日葵安全。

1.4 语言流畅性 PD患者STN DBS术后语音和语义流畅性测试得分下降的现象屡有报道，术后几个月内即可出现这种现象，且在之后的随访中逐渐恶化(最长达8年)[15]。Parsons等[22]的Meta分析表明PD患者STN DBS术后出现言语学习能力的下降，但语音和语义流畅性下降更值得关注，且言语流畅性的改变与患者年龄、病程、刺激参数及术后多巴胺能药物用法改变均无关。在一些报道中，言语流畅性下降是导致整体认知功能评分降低的一项重要因素，这可能也是一些研究报道DBS会导致患者认知功能下降这一结论的原因。有趣的是，这种现象也出现在植入电极后3个月但不进行电刺激的对照组[29]，提示电极植入部位的相关功能区域可能与语言流畅性有关。York等[30]认为DBS电极植入的最佳位置应该是STN背外侧，这会使PD患者的运动症状得到很好的改善并且能避免对言语流畅性的影响。

  

表2 DSB手术对PD患者认知功能影响的长期随访研究作者和年份病例数随访时间研究方法靶点结果Parsons等[22]，2006612-Meta分析STN认知功能整体上轻微改善，但执行和记忆功能下降且有统计学意义Appleby等[23]，200710339-Meta分析-57%的研究认为认知功能无改变，31%认识有改善Lhommée等[12]，2012631年多中心前瞻性STN认知功能无改变Williams等[24]，20103661年随机化开放性研究前瞻性多中心药物对照双侧STN与药物对照组相比，DBS手术组认知功能普遍无差异Pillon等[26]，2000561年前瞻性双侧STN术后患者除了词语流畅性减退外，无其他认知功能下降Krack等[14]，2003495年前瞻性双侧STN认知功能平均得分与术前相比无改变Fasano等[15]，2010208年前瞻性双侧STN与术前相比有轻微的认知功能下降，但无临床意义Rizzone等[16]，20142611年多中心前瞻性双侧STN整体认知功能、逻辑推理、记忆能力均处于正常水平，但词语流畅性显著下降Follett等[8]，20102992年多中心随机化前瞻性152(GPi)，147(STN)STN与GPiDBS组有相似的轻微认知功能减退Odekerken等[9]，20131251年多中心随机化前瞻性62(GPi)，63(STN)STN与GPiDBS组在认知功能方面无差异Jiang等[28]，2015105年前瞻性双侧STN与术前相比，认知功能几乎没有变化

2.2 嗅觉障碍 PD患者在疾病早期，运动症状出现前即可表现出嗅觉障碍。多巴胺能药物治疗不能改善PD患者的嗅觉障碍。研究[38]显示，双侧STN DBS手术后，PD患者的气味检测阈值在“开”与“关”的状态下无明显变化，但在气味识别上“开”期较“关”明显改善，这表明DBS可能在处理嗅觉信息方面具有积极的作用。

2 感觉障碍

STN DBS可通过增加心率、改善压力感受器的敏感性、增加外周血管收缩力而改善晚期PD患者体位性低血压[45]，这可能是电刺激信号扩散到STN边缘部分或未定带内下行交感神经通路导致交感皮肤反应及血浆肾素水平变化有关[46]。刺激GPi并不会对心血管系统产生影响[47]。

STN DBS改善PD患者疼痛的机制尚不清楚。骨骼肌肉疼痛及肌张力障碍所致的疼痛与肌张力的增高有关，因而推测STN DBS可能是通过降低肌张力改善PD患者疼痛。另外，DBS术后抑郁症状的改善也有助于疼痛症状的缓解；另一潜在的机制可能是STN DBS可以通过调节PD患者受损的疼痛判别系统而改善疼痛的感知。晚期PD患者行GPi DBS术后1年，74%的患者也出现了疼痛和感觉迟钝症状的改善[36]，这一研究结果与GPi切开术的研究[37]相类似，表明基底节对调节疼痛起着重要的作用。

语言能力受皮质下结构功能影响，尤其是GPi对词汇-语义的调控有重要作用。双侧GPi DBS手术患者可出现具有统计学差异的言语流畅性下降。对于单侧GPi DBS手术而言，左侧植入DBS对言语流畅性的影响具有统计学意义[30]，但是Zahodne等[31]则报道称并没有影响。Rothlind等[32]比较了GPi与STN DBS对言语流畅性的影响，二者无统计学差异，但Follett等[8]与Okun等[27]的研究发现STN组较GPi组的言语流畅性评分下降更多。总体而言，不论选择何种位点，DBS手术可能都会影响到PD患者的言语流畅性，这一点应该考虑在手术效果和手术患者的选择中。

对于DBS术后为什么气味识别阈值可改善，而气味检测阈值改善不明显的原因目前仍不十分清楚。这可能是因为气味检测阈值反应的是初级嗅觉功能，与嗅球及嗅前核病理损害程度相关，这些结构在疾病的早期即受到损害。而嗅觉的识别不仅与高级嗅觉中枢有关，还与人的认知功能相关，这些与嗅觉识别相关的皮质区域只有在PD晚期才受到损害。而与嗅觉的产生、综合、传导有关的纤维广泛分布于皮质与皮质下结构，与STN存在有广泛的联系[38]。此外，气味识别与黑质多巴胺代谢相关[39]，这表明STN DBS可通过调节异常的兴奋性改善气味识别。额叶及扣带回与情绪密切相关并且非常容易被气味影响，因此DBS在改善躯体和精神症状的同时，可能也会改善PD患者的嗅觉感受。

目前还没有关于GPi和Vim DBS对PD患者嗅觉障碍影响的相关报道。

目前还没有关于PD患者GPi DBS术后出现认知功能并发症的报道。在针对PD患者STN和GPi DBS术前及术后认知功能的长期随访[8-9, 27]中，大多数研究都表明二者没有差异(表2)。同样，刺激丘脑腹内侧中间核(Vim)也不会引起记忆功能的改变[10]。

3 自主神经功能障碍

STN DBS可以改善PD患者对温度的异常感知，与DBS“关”相比，“开”可以降低PD患者冷热的感觉阈值[40]。一些失能表现，如大汗淋漓及静坐不能对长期的STN刺激治疗反应良好[41]，这可能与刺激STN的尾部中间部位和/或腹侧丘脑/未定带的尾部有关。

（1）戊申將軍範伯陽，庚申將軍華文陽，戊戌將軍範少卿。（《太上說玄天大聖真武本傳神呪妙經註》卷一，《中华道藏》30/538）1 30/538表示第30册，第538页。

(4)采用补汽阀倒抽蒸汽作为0号高压加热器高压汽源，不影响汽轮机本体结构，回热系统优化方案技术风险较低。

Castelli等[44]对31例PD患者DBS术后性功能改善情况进行了问卷调查，DBS术后1年的男性PD患者出现了比较小但具有显著性差异的性功能改善，这一现象在小于60岁的患者中表现尤为明显；女性患者性功能障碍并没有得到改善。DBS术后性功能的改善与抑郁、焦虑及运动功能的改善无关。这些改善可能与DBS刺激与性功能相关的核团，内侧视前核、下丘脑前核及伏隔核的活性改变有关。

2.1 疼痛 70%～80%的PD患者曾经有过疼痛的经历，远远高于普通人群。疼痛严重地影响了PD患者的生活质量,其机制不清，但左旋多巴可以通过提高疼痛阈值来改善PD患者的不适感[33]。研究[34]发现STN DBS可能会减轻PD患者的疼痛强度和持续时间。DBS可明显缓解PD患者肌张力障碍所致的疼痛及中枢性疼痛，适度地改善神经性疼痛和骨骼肌疼痛，而对于躯干弯曲所致的疼痛改善不明显[34]。在后续的随访中，DBS术后的PD患者平均疼痛评分降低，新发的疼痛与正常人群随年龄增长出现的疼痛发病率趋于一致[35]。

STN DBS对泌尿系统症状的影响尚没有统一的结论。研究[42]表明STN DBS可通过降低PD患者逼尿肌的高反应性、增加膀胱容量而改善泌尿系统症状。采用PET CT评估脑血流的研究[42]显示，DBS“开”时能够改变导水管周围灰质的活性，调节丘脑和岛叶皮质的神经活动，继而增加膀胱的信息传入。Fritsche等[43]报道了2例DBS术后并发急性尿储留的病例，这种现象可能与电极未放置最佳位置有关。

1.2 多巴胺能药物成瘾与行为成瘾 行为成瘾与多巴胺能药物成瘾是PD患者频发的精神异常表现，其发生被认为与多巴胺能药物的应用密切相关。STN DBS在改善PD患者运动症状的同时可明显减少多巴胺能药物的应用，因此可能会有助于药物与行为成瘾的治疗。但目前报道结果各异。一项前瞻性研究[12]中，STN DBS手术前即存在有行为与药物成瘾的63例PD患者，手术后1年30例患者症状完全消失，同时多巴胺能药物用量减少了73%。Eusebio等[17]对110例行STN DBS手术的PD患者随访1年，没有新发的多巴胺调节异常及冲动控制障碍出现，手术前存在有冲动控制障碍的患者术后相关症状完全消失。然而，Lim等[18]观察的21例STN或GPi DBS术前即存在有多巴胺调节异常、冲动控制障碍和/或捶打行为的患者，术后1年绝大多数仍然存在这些症状，少数甚至恶化或出现新的症状；Halbig等[19]与Moum等[20]的研究也有类似的结果。Djamshidian等[21]认为DBS导致成瘾性症状的加重与手术时电极植入的偏差以及电刺激扩散至STN的边缘部分有关；此外，一项大型回顾性的研究[18]报道指出，STN DBS手术前合并有冲动控制障碍的患者，术后症状的加重与其仍接受大剂量的多巴胺治疗有关，在多巴胺药量明显减少的人群中，冲动控制障碍也得到明显改善。尽管多数人主张将情绪和行为异常作为STN DBS的禁忌证，但基于多项令人振奋的临床研究，多巴胺能药物滥用、药物诱导的行为成瘾可能会成为STN DBS治疗PD新的适应证，还有待于进一步的研究去证实。

4 睡眠障碍

STN DBS可以改善PD患者的主观及客观睡眠障碍，行双侧STN DBS手术，能减少患者入睡时间、延长睡眠时间、增加睡眠效率，改善夜间运动异常，缓解不宁腿综合征(RLS)[51]。STN DBS可显著改善PD患者夜间运动症状和整体睡眠质量，但对于睡眠片段化及日间过度嗜睡没有效果[52]。刺激STN后的多导睡眠图显示，PD患者深度慢波睡眠和快动眼(REM)睡眠的持续时间都有所增加，但各睡眠时相的比例没有明显变化，刺激停止，多导睡眠图又恢复至术前状态，这提示刺激SNT对睡眠调节中枢有直接的影响[53]。此外，STN DBS还可以通过改善夜尿而提高PD患者的睡眠质量。Iranzo等[54]报道，PD患者DBS术后REM睡眠行为障碍及PLM仍持续存在甚至加重；Kedia等[55]发现，新出现的RLS症状能够被多巴胺能药物逆转；这些情况均提示术后多巴胺能药物减量对PD患者的睡眠也存在影响。

个别GPi DBS术后抗PD药物未减量的患者，睡眠质量有所提高，主观性的日间过度嗜睡有所减少[11]。是多巴胺能药物还是GPi DBS治疗本身改善了PD患者的睡眠障碍还不得而知。刺激Vim并不会改善PD患者的睡眠障碍[56]。

5 体质量变化

PD患者在正式确立诊断之前数年就已经出现体质量下降，这一连续进展的过程与患者脂肪组织减少有关。PD患者体质量下降与多种因素相关，如运动症状导致能量需求增加，运动障碍导致能量摄入减少，药物的不良反应，继发性能量平衡紊乱，尤其是自主神经功能紊乱。

PD患者行双侧STN DBS术后出现体质量增加，术后前3个月内体质量增长最快，之后长期缓慢持续增长[57]。初期体质量快速增加可能与术后短暂的欣快引起的食欲增加有关，同时DBS缓解了运动障碍、肌强直、震颤而减少了能量消耗；一些情感淡漠的PD患者术后经常出现情绪化饮食，与抑郁症患者类似[58]。PD患者STN DBS手术前后的体质量变化还可能受蓝斑、STN、下丘脑核团之间肾上腺素能神经相互作用的影响。蓝斑通过肾上腺素能神经与下丘脑联系，在调节机体能量代谢中具有重要作用，而蓝斑神经元丢失所致的肾上腺素能神经减少又是PD患者的一项重要特征。

第三步，根据方法计算每个变量系数：变量系数=主成分Xi的成分矩阵系数/对应特征值的平方根×方差权重Wi+主成分Xj的成分矩阵系数/对应特征值的平方根×权重Wj计算每个变量的系数+主成分Xk的成分矩阵系数/对应特征值的平方根×方差权重Wk，结果如下：

Sauleau等[59]比较了STN DBS与GPi DBS对PD患者体质量的影响，前者体质量增加得更明显，两组患者在食物的定性和定量摄取上均没有显著差异，这表明STN DBS可能会对下丘脑调控中心有一些额外的作用从而导致两组患者体质量增加出现差异。特发性震颤患者刺激Vim不会导致体质量增加，但一些证据不是很充分的数据[60]显示，刺激PD患者的Vim核可能会出现体质量增加。

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目前大多数关于DBS对PD患者NMSs影响的文献是基于以STN为靶点的，以GPi为靶点的研究较少，而以Vim为靶点的研究更是寥寥。本文总结了DBS的这三个常用靶点对PD患者NMSs的影响。总体来说STN DBS对PD患者的大多数NMSs的作用是正面的，如感觉、睡眠、胃肠道、出汗、心血管、嗅觉、泌尿系统症状及性功能，GPi DBS可能会产生相似的效果，但还有待于更多的临床研究证实；术后的长期随访表明STN和GPi DBS对认知功能和精神、心理症状不会产生明显的不良影响，但会导致言语流畅性下降。考虑到DBS对运动症状和非运动症状的影响，对符合手术适应症的PD患者来说，这是一种安全且高效的治疗方法。由于STN和GPi DBS对PD患者运动症状改善能力相似[11]，因此未来NMSs可能会成为手术靶点选择的关键。

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