甲状腺乳头状癌(cN1b)Ⅶ区淋巴结转移危险因素及规律分析

淋巴结转移是甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的主要转移方式，其区域淋巴结转移发生率为21.2%～64.1%[1]。根据2010年美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第7版分化型甲状腺癌TNM分期，cN1b指临床上颈部淋巴结转移到单侧、双侧或对侧颈淋巴结(Ⅰ～Ⅴ区)或咽后壁或纵膈淋巴结，其中纵膈淋巴转移并不少见，有文献报道PTC纵膈淋巴结转移率为6%～12%，但也有发现50%的患者可发生纵膈淋巴结转移[2-3]。颈部第Ⅶ区淋巴结的范围是上界为胸骨上切迹，下界为无名动脉以上(右侧)和其水平以上(左侧)，包含前上纵膈的淋巴结和气管食管沟淋巴结[4]。本研究探讨影响PTC (cN1b) Ⅶ区淋巴结转移的危险因素并分析其转移规律，为PTC的治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2006年7月-2017年1月手术的134例PTC患者资料。本组中，男性39例(29.1%)，女性95例(70.9%)，男女比例1∶2.4；年龄中位数43岁(14～72岁)，其中≥45岁62例(46.3%)，<45岁72例(53.7%)；双侧病灶(含峡部)44例(32.8%)，单侧病灶90例(67.2%)；原发灶为单灶111例(82.8%)，多灶23例(17.2%)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)所有病例均为初治，手术均由同一外科团队完成；(2)所有病例术前超声及增强CT检查均提示cN1b淋巴结转移(图1)；(3)原发灶均由术中快速冰冻切片及术后病理确诊为PTC。排除标准：(1)原发灶同时伴有其他病理类型的甲状腺癌；(2)同时伴其他部位的原发恶性肿瘤；(3)既往有甲状腺手术史；(4)影像学检查提示存在主动脉弓水平以下纵膈淋巴结转移。

1.3 手术方式 全组病例均采用颈部低领弧形切口，原发灶手术方式为全甲状腺切除或患侧腺叶及峡部切除加对侧甲状腺近全切除；颈淋巴结手术方式为颈部入路包含Ⅱ～Ⅶ区的功能性颈淋巴结清扫。颈部Ⅶ区淋巴结清扫步骤：术前肩下垫枕，枕部垫头圈，保持颈部水平，术中暴露术野，准备行Ⅵ及Ⅶ区淋巴结清扫前先沿胸骨上切迹平面缝扎数针标记(图2a)，然后移除头圈，使颈部充分后仰，沿双侧颈总动脉内侧向下清扫，将颈总动脉向外侧牵拉，并将气管向对侧及背侧推移，以暴露前上纵膈间隙。向头侧牵拉淋巴结组织，右侧沿无名动脉上缘分离，左侧沿颈总动脉根部分离达无名动脉水平处，清扫完毕后沿标记线分离Ⅵ及Ⅶ区淋巴结(图2b,c)。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计学处理。采用χ2检验对影响颈Ⅶ区淋巴结转移的临床病理因素进行单因素分析，采用Logistic回归模型对影响颈Ⅶ区淋巴结转移的临床病理因素进行多因素分析。P<0.05为差别具有统计学意义。

2 结 果

Integrated Design of Offshore Wind Tower and Foundation ZHAI Endi,ZHANG Xingang,LI Rongfu(1)

a:横断位; b:冠状位; c:矢状位. 图1 甲状腺乳头状癌(cN1b)Ⅶ区淋巴结转移患者术前CT Fig 1 Preoperative CT imaging of PTC(cN1b) with level VII lymph node metastasis

a:Ⅶ区淋巴结清扫术前图像; b:Ⅶ区淋巴结清扫术后气管右侧观; c:Ⅶ区淋巴结清扫术后气管左侧观; A:甲状腺; B:缝线标示Ⅵ、Ⅶ区分界处; C:胸骨上切迹. 图2 Ⅶ区淋巴结清扫术前及术后 Fig 2 Preoperative and postoperative imaging of Ⅶ lymph node dissection

2.4 术后并发症发生率 本组有13例(9.7%)患者术后出现相关并发症，其中术中胸膜顶损伤致气胸1例，暂时性低钙抽搐8例，乳糜漏4例，经处理均痊愈；术中切除受侵犯的喉返神经，无新增神经损伤病例，无永久性甲状旁腺功能减退及无名动静脉损伤，无围手术期死亡。

血常规是临床上最基本及廉价易行的检验项目，主要检测白细胞、红细胞、血小板及血红蛋白等血液有形成分的质和量及形态变化。血液参与机体的代谢及每一项功能活动，在保证机体的新陈代谢、功能调节及人体内外环境平衡等方面发挥重要作用[3]。血液中的任何成分发生病理变化，都会影响全身的组织器官。反之，组织或器官的病变也可引起血液成分发生变化[4]。因此，血液学分析对了解疾病的严重程度有很大的帮助。本研究对脓毒症患者的血常规指标进行了动态观察，Logistic回归分析显示血小板数量减少是脓毒症患者死亡的独立预测因素。

2.1 术后临床病理 本组患者根据2010年AJCC第7版TNM分期结果：T1(肿瘤直径≤2 cm,无腺外侵犯)43例，T2(2 cm<肿瘤直径≤4 cm，无腺外侵犯)27例，T3(腺体外微小侵犯侵犯或肿瘤>4 cm)43例，T4a(侵犯皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经)21例，其中术前喉镜检查及术中探查证实单侧喉返神经受侵15例，侵犯食管6例，侵犯气管5例，同时侵犯食管及神经3例，同时侵犯气管及神经2例。颈部各区淋巴结的转移数与检出的总数的比例为：Ⅱ区(106/1 183)，Ⅲ区(250/855)，Ⅳ区(260/959)，Ⅴ区(55/673)，Ⅵ区(448/766)，Ⅶ区(151/405)；颈侧区淋巴结(Ⅱ～Ⅴ区)转移99例(73.9%)；Ⅵ区淋巴结转移101例(75.4%)；Ⅶ区淋巴结转移71例(53%)；M1(远处转移)8例(6.0%)，其中肺转移6例，骨转移2例；肿瘤伴脉管癌栓15例(11.2%)。具体情况见表1。

2.2 影响颈部Ⅶ区淋巴结转移的单因素分析 单因素分析显示，肿瘤T分期(P<0.001，χ2=31.897)、Ⅵ区淋巴结转移(P<0.001，χ2=17.743)和颈侧区淋巴结转移(P=0.032，χ2=4.773)与Ⅶ区淋巴结转移相关，确诊年龄、性别、多灶、双侧、脉管癌栓和远处转移与Ⅶ区淋巴结转移差别无统计学意义(表2)。

2.3 影响颈部Ⅶ区淋巴结转移的多因素分析 多因素分析显示，肿瘤T分期为Ⅶ区淋巴结转移的独立危险因素(P=0.001)，其中T2(P=0.001，OR=7.778，95% CI 2.263～26.733)、T3(P=0.001，OR=7.791，95% CI 2.433～24.945)、T4a(P=0.018，OR=5.160，95% CI 1.331～20.009)较T1差别具有统计学意义；Ⅵ区淋巴结转移(P=0.018，OR=4.144，95% CI 1.282～13.397)亦是影响Ⅶ区淋巴结转移的独立危险因素。确诊年龄、性别、多灶与否、双侧与否、脉管癌栓、远处转移和颈侧区淋巴结转移与Ⅶ区淋巴结转移差别无统计学意义(表3)。

3 讨 论

PTC上纵膈淋巴结转移容易压迫、侵犯气管及喉返神经，造成呼吸困难、咯血、声音嘶哑等症状，同时病灶对放疗及化疗不敏感，手术为主要治疗方式。临床上PTC(cN1b)通常分期较晚，年龄≥45岁患者若确诊病理阳性则分期达Ⅳa期以上,影响其生存率[5]。对于术前检查提示位于主动脉弓水平以上的前上纵膈淋巴结转移者可行颈部入路Ⅶ区淋巴结清扫。超声检查是评估甲状腺癌原发灶及转移淋巴结的主要手段[6]，但由于胸骨、锁骨的遮挡及气体等因素的干扰，其对颈部Ⅶ区淋巴结评估效果欠佳。临床上，超声检查提示颈淋巴结阴性而术后病理确诊淋巴结转移的病例可高达80%[7-8]。增强CT检查可排除上述干扰因素发现Ⅶ区直径较大的转移淋巴结，诊断标准为淋巴结最大径>10 mm且纵横比>1或淋巴结边缘强化[9]。本研究中,134例患者术前均行颈部增强CT检查，检出Ⅶ区淋巴结转移53例且均经术后病理证实，检出率为74.6%，与文献报道相符[10]。对于术前检查未提示Ⅶ区转移的cN1b病例临床上通常未予术中探查而仅行Ⅱ～Ⅵ区淋巴结清扫，因此可能残留Ⅶ区病灶造成复发，而再次手术由于组织粘连瘢痕化造成分离困难，增加永久性甲状旁腺功能减退及喉返神经损伤等并发症的发生率[11]。

表1 134例PTC (cN1b)患者临床病理特征分析

Tab 1 Clinical and pathologic data of 134 patients diagnosed as PTC(cN1b)

临床病理特征n(%)临床病理特征n(%)性别男39(29．1)女95(70．9)年龄/岁<4572(53．7)≥4562(46．3)双侧是44(32．8)否90(67．2)多灶是23(17．2)否111(82．8)肿瘤T分期T143(32．1)T227(20．1)T343(32．1)T4a21(15．7)Ⅵ区转移是101(75．4)否33(24．6)颈侧区转移是99(73．9)否35(26．1)远处转移是8(6)否126(94)脉管癌栓是15(11．2)否119(88．8)Ⅱ区转移是51(38．1)否83(61．9)Ⅲ区转移是75(56)否59(44)Ⅳ区转移是82(61．2)否52(38．8)Ⅴ区转移是22(16．4)否112(83．6)Ⅶ区转移是71(53)否63(47)

有的知识分子则看到了儿童在救亡工作中的潜力，认为应发挥儿童在抗战中的重要作用，使儿童从小直面抗战的现实，了解抗战，从而为长期抗战做好准备：“一方面可以使他们在救亡工作中学习成长和认识他们自己的能力和地位；一方面利用他们集体行动的伟大效果来影响大众，来教育成人，来巩固我们的抗日阵线”［19］。

中药复方药味多，成分复杂，具有多成分、多靶点、协同作用的特点，复方作用机制和配伍机制较难分析，网络药理学提供了一种系统层次的方法来了解疾病的发病机制，其研究策略的整体性和系统性的特点与中医药整体观与辨证论治的原则不谋而合，可用于发现先导化合物、识别靶标和预测适应症[21]。黄连解毒汤为泻火解毒名方，临床应用历史悠久。本研究采用网络药理学方法，构建了“成分-靶点与疾病-靶点”交互网络图，筛选出黄连解毒汤的61个潜在活性成分和228个共同作用蛋白，45条通路与高血压有关，这些结果反映了黄连解毒汤在高血压方面的作用机制。

表2 影响甲状腺乳头状癌(cN1b)Ⅶ区淋巴结转移的单因素分析

Tab 2 Univariate analysis of level VII lymph node metastasis in PTC (cN1b)

变量Ⅶ区淋巴结转移是否转移率/%χ2P性别男221756．40．2590．611女494651．6年龄/岁<45373551．40．1590．690≥45342854．8双侧是261859．70．9800．322否454550多灶是121152．20．0070．932否595253．2肿瘤T分期T183518．631．897<0．001T2171063T3331076．7T4a13861．9Ⅵ区转移是643763．417．743<0．001否72621．2颈侧区转移是584158．64．7730．032否132237．1远处转移是62751．6550．281否656151．6脉管癌栓是11473．32．8070．108否605950．4Ⅱ区转移是351668．68．0870．004否364743．4Ⅲ区转移是462961．34．7660．029否253442．4Ⅳ区转移是5032615．4160．020否213140．4Ⅴ区转移是17577．36．2330．013否545848．2

表3 影响甲状腺乳头状癌 (cN1b)Ⅶ区淋巴结转移的多因素分析

Tab 3 Multivariate logistic regression analysis of level Ⅶ lymph node metastasis in PTC (cN1b)

变量BSEWalddfSigExp(B)95%CIforEXP(B)LowerUpper性别-0．1970．5010．15510．6940．8210．3082．190年龄0．5000．4551．20810．2721．6490．6764．024双侧0．5560．5121．17910．2781．7440．6394．762癌栓0．2870．7070．16510．6841．3330．3345．328多灶-0．4540．6290．52010．4710．6350．1852．180原发灶T1--15．84830．001---原发灶T22．0510．63010．60410．0017．7782．26326．733原发灶T32．0530．59411．95510．0017．7912．43324．945原发灶T4a1．6410．6915．63310．0185．1601．33120．009远处转移1．4871．2761．35910．2444．4240．36353．937Ⅵ区转移1．4220．5995．64310．0184．1441．28213．394颈侧区转移-0．4530．8670．27310．6010．6360．1163．480Ⅱ区转移0．7690．5242．15510．1422．1570．7736．022Ⅲ区转移0．0200．6050．00110．9741．0200．3123．338Ⅳ区转移0．3510．6480．29310．5891．4200．3995．059Ⅴ区转移1．0290．7321．98010．1592．7990．66711．741常量-2．8521．3764．29710．0380．058--

本研究单因素分析显示，Ⅵ区和颈侧区淋巴结转移与Ⅶ区淋巴结转移相关(P<0.05)，且多因素分析显示Ⅵ区淋巴结转移为其独立危险因素。Salvatori等认为，PTC出现上纵膈淋巴结转移的可能机制为[3]:(1)沿喉返神经从气管前、旁淋巴结向下转移所致；(2)由于颈侧深部淋巴结转移造成淋巴循环改变，肿瘤逆行转移至上纵隔；(3)出现肺转移后继发上纵膈淋巴结转移。本组71例Ⅶ区淋巴结转移的患者中，Ⅵ及Ⅶ区淋巴结阳性而颈侧区淋巴结阴性者10例，符合Ⅵ区气管前、旁淋巴结与前上纵膈淋巴结相交通的观点；颈侧区、Ⅶ区淋巴结阳性而Ⅵ区淋巴结阴性者2例，符合肿瘤逆行转移的观点；Ⅵ及Ⅶ区及颈侧区淋巴结均阳性且无肺转移者53例，考虑可能同时存在上述前2种转移方式；肺转移且Ⅶ区淋巴结阳性者4例，由于同时存在颈侧区及Ⅵ区淋巴结转移，尚无法证实第3种转移方式；2例颈侧区及Ⅵ区淋巴结阴性但出现Ⅶ区淋巴结转移，笔者考虑可能存在“跳跃式转移”。多因素回归分析显示，肿瘤T分期为Ⅶ区淋巴结转移的独立危险因素，当T2(2 cm<肿瘤直径≤4 cm)、T3 (包膜外侵犯)或T4a (侵犯食管、气管、喉返神经)时，较T1(肿瘤直径≤2 cm)时Ⅶ区淋巴结的转移风险高，这与文献报道相似[12]；而肿瘤的多灶性与之无关，这与PTC“多源假说”概念相符，即多灶并非因肿瘤出现腺内播散转移，而是各个病灶均由不同基因突变，共同进展形成[13]。

笔者认为，当术前检查未发现主动脉弓水平以下纵膈淋巴结转移的cN1bPTC，原发灶T分期达T2以上，尤其Ⅵ区及颈侧区出现转移淋巴结时应重视探查颈部Ⅶ区，谨慎操作，避免损伤无名动、静脉、胸膜顶、主动脉弓及双侧喉返神经；在确保术后不发生永久性低钙血症的情况下，可行颈部入路Ⅶ区淋巴结清扫术，避免肿瘤复发影响预后。

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