2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成路线研究

维生素B1是维持人体生命健康的重要物质，缺乏后会引起心脏、神经及消化系统功能异常[1]. 故维生素B1在临床上应用广泛，需求量大，而重要中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶(简称MD)的合成是其工艺路线的主要限制因素. 目前，国内传统的合成工艺(见图1)[2-4]中以β丙烯腈(化合物1)为原料经胺化、钠代两步生成烯醇钠盐(化合物2)，然后经路线1或路线2生成目标产物MD. 但是，路线1中使用的作为甲基化的硫酸二甲酯和路线2中使用的作为保护基的氯苯胺都具有致癌毒性；环合后生成的硫酸甲酯钠增加了废物处理难度，脱去的氯苯胺因不能循环使用造成了浪费和污染；而且在两个路线的环合步骤中，盐酸乙脒(化合物5·HCl)均需用碱中和进行预处理，得到了不稳定的乙脒(化合物5)和废盐，增加了额外的处理成本.

  

图1 国内传统的MD合成路线

针对上述路线中存在的问题，为简化工艺，降低成本和污染，我们在文献调研基础上[5-8]，对MD的合成路线进行了实验探索，以廉价易得的丙烯腈为原料，与氨发生加成反应高产率生成β-氨基丙烯腈，不经分离与甲醇钠反应生成烯醇钠盐，与盐酸乙脒直接环合反应生成MD. 该路线具有经济、绿色、条件温和等优点，具有很高的工业应用价值.

合成路线和条件如图2所示：

  

图2 MD合成新路线

1 试剂与仪器

1.1 试剂

1，4丁烷磺酸内酯(AR)、环戊烷并[b]吡啶(AR)、硫酸(CR)、丙烯腈(CR)、氨水(CR)、甲酸甲酯(CR)、甲醇钠(CR)、异丙醇(AR)、甲苯(CR)、氢氧化钠(CR)、盐酸乙脒(CR)、氯化锌(CR)，乙腈(AR)，甲醇(AR).

1.2 仪器

Nicolet IR 200型IR光谱仪(KBr压片，日本岛津)；DPX-400型超导核磁共振仪(瑞典Bruker公司)；减压旋转蒸发仪(上海亚荣有限公司)；真空干燥箱(郑州志诚仪器设备有限公司)；XT4A型显微数字熔点测定仪(北京福凯科技发展有限公司).

2 实验部分

2.1 “一锅煮”胺化和钠代反应

硝化细菌是一类好氧菌，通常应用于降解水体中的亚硝酸盐与氨。硝化细菌包含2个不同的属，其中一个属是把氨氧化成亚硝酸盐从而获得能量，另一种则是把亚硝酸盐转变为硝酸盐而取得能量。在高温、高pH值条件下，亚硝酸与氨会产生较大的毒性，而硝酸盐没有任何毒害，可以达到净化水质的目标。

  

图3 catalyst的合成路线和结构

向上述反应液中缓慢加入1.65g(30mmol)甲醇钠，搅拌，冷却，在冰水浴(0-5℃)时缓慢滴加8.0g(133.3mmol)甲酸甲酯. 将上述反应液冷却后转入压力釜中，搅拌下升温，在50℃时压入一氧化碳，使压力维持在3.5MPa不变为止，此时关闭加热和搅拌. 反应24h后，出料、过滤，用20ml×3甲酸甲酯洗涤滤饼，减压真空干燥，得烯醇钠盐3.2g(21.6mmol)，收率90.0%. 产品熔点175-178℃(文献[3]为174～176℃). 主要图谱数据如下：1H-NMR(400 MHz，CDCl3，TMS)：δ14.33(s，1H，NH)，8.00(s，1H，CHO)，5.52(d，1H，CH)，3.63(S，2H，CH2).

在装有冷凝管、搅拌装置和温度计的250ml三口瓶中加入2.0g甲苯，搅拌下加入制得的1.5g(10mmol)烯醇钠盐，再缓慢加入1.13g(12mmol)盐酸乙脒(5·HCl)，最后依次加入4.0g异丙醇和0.27g(2mmol)氯化锌. 反应液加热至85℃，持续搅拌16h. 然后将加热温度降至65℃，监测反应进程，反应率达80%以后，向反应液中加入20ml水，继续搅拌至固体完全溶解，停止搅拌后水油两相分离，放出水相后，甲苯相用20ml×2水冰洗涤两次，所得水相合并. 减压蒸馏除去异丙醇，冷却后，在搅拌条件下缓慢加入氨水，调节PH9.0，滤除生成的氢氧化锌沉淀，然后40℃减压蒸馏除去所得滤液的溶剂，搅拌下向粗产物中加入甲醇和水，直到全部溶解，将混合液在40mbar、40℃条件下蒸馏重结晶，混合物进行HPLC和NMR分析. 最终分离2.66g粗产物，其中MD含量50%，产率80%. 主要图谱数据如下：

2.2 环合反应

加大产品质量管理力度，实行质量监督制度，及时制修订有关工程技术规范并制定完善行业标准，加大监督力度，对产品实行推广认定、监督检查和进场复查，禁止假冒伪劣产品用于建设市场，同时规范市场行为，防止以次充好、低价销售等不良竞争行为发生，促进行业市场健康有序发展。

13C-NMR(75MHz)：δ=24.3(CH3)；37.1(CH2)；112.7(C5)；159.4(C6)；160.9(C2)；163.4(C4)；163.9(CHO).

1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ=2.30(s，3H，CH3)；4.08(d，2H，CH2)；6.44(sbr，2H，NH2)；8.00(s，1H，CHO)；8.09(d，1H，CH)；15.17(1H，NH)；

按照Xudong Sun等[9]方法合成强质子酸离子液催化剂(即路线中的catalyst，合成路线和结构见图3). 在装有温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管和搅拌的100ml四口烧瓶中加入氨水1.8ml(含量30%，30mmol)、丙烯腈1.3g(24mmol)、50mg的catalyst，常温下搅拌，气相色谱检测反应进程，约5-8min反应完毕(产率约98%).

简言之，壮拳无论是作为表达宗教信仰时仪式性身体表达，还是民俗节庆时的庆祝性的身体活动，场域中的壮拳已经成为超越理性阈值与区隔的手段和路径，让阶层社会群体得以宣泄情感与不满，从而建构更理性的社会秩序。

3 结果

3.1 温度对烯醇钠盐转化率的影响

在250ml三口瓶中，以异丙醇和甲苯混合液作为反应溶剂(V∶V=65∶35)，烯醇钠盐与盐酸乙脒的物质的量比为1∶1.2，催化剂路易斯酸氯化锌与烯醇钠盐物质的量比为0.2∶1，搅拌反应16h，监测不同反应温度下烯醇钠盐的转化率，结果表1所示.

在250ml三口瓶中，以异丙醇和甲苯混合液作为反应溶剂(V∶V=65∶35)，烯醇钠盐与盐酸乙脒的物质的量比为1∶1.2，85℃下搅拌反应16h，研究不同0.2倍物质的量比的路易斯酸做催化剂对烯醇钠盐的转化率的影响，结果见表2.

 

表1 不同温度烯醇钠盐转化率

  

实验编号温度/℃转化率/%125152605038082410085512068

表2 不同催化剂对烯醇钠盐转化率的影响

  

实验编号催化剂转化率/%1FeCl2622FeCl3384CuCl905CuCl2606ZnCl2777AlCl34

3.2 催化剂对烯醇钠盐转化率的影响

由此可见，随着温度的升高，烯醇钠盐转化率有所提高，当高于100℃后，继而下降，这可能是因为文献[10]报道的当温度升到115℃时，原料烯醇钠盐会分解所致.

对于第69条(一)适用的范围如何，在我国有着不同的声音。在理论界和实务界存在着这样的理论，即要区分不同的情况，来决定是否适用这一条。换句话说，根据这些理论，经专利权人同意而销售出的涉及其专利的产品后，买方使用或转售该产品的行为，并非都根据第69条(一)而视为不侵权。在有的情况下，其上涉及的专利发生权利用尽，有的情况下不发生用尽而可能是发生了默示许可的情况(即属于专利法第12条的情形)。

由上表可见，不同的路易斯酸对反应转化率影响明显，结合Ulla Letinois等[10]对其他路易斯酸的研究数据，初步有如下规律，三价金属离子的氯化物催化效果差(GaCl3催化转化率7%，AlCl3催化转化率7%)，FeCl3催化转化率达到较高的38%，但是与二价的FeCl2(转化率62%)和ZnCl2(转化率77%)相比仍然较低，二价金属离子的路易斯酸催化效果较好，都达到了较高的转化率，一价的CuCl给出了最好的催化效果.

本研究在寻求最佳溶剂时发现，在醚类、酯类和三个碳以上的醇溶液中，原料溶解度极低，不利于反应进行；原料易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF中，反应过程中没有粘稠物附着于反应瓶阻碍搅拌和反应的进行，但是却没有得到较高转化率；在甲苯、3-戊酮中能形成悬浮物，虽然会大量粘附在反应瓶壁上，但是随着加热反应进行1h后，检测到了目标产物，这与相关文献报道[10-11]结果相符.

3.3 溶剂对烯醇钠盐转化率的影响

 

表3 不同溶剂对烯醇钠盐转化率的影响

  

实验编号催化剂原料溶解情况是否有粘稠物生成转化率/%1乙醚不溶解无02乙酸乙酯不溶解无54正丁醇不溶解无05环己醇不溶解无06甲醇易溶无157乙醇易溶无238异丙醇易溶无369DMF易溶无1210甲苯形成悬浮物有75113-戊酮形成悬浮物有68

(1)系统产生(0,1)内的随机数rv,如果粒子的变异概率pvi大于rv,则发生变异,其中pvi如式(7)所示。

4 讨论

(1)直接环合反应的最佳温度在75～110℃，温度低不利于反应进行，温度超过115℃，原料烯醇钠盐可能会分解，最终选择85℃，既可以保证反应速率和转化率，又避免了原料分解的可能性.

(2)直接环合反应中，探索了不同的路易斯酸的催化作用，其中以氯化锌和氯化亚铜效果最好，但是综合经济因素，选择廉价易得的氯化锌最为合适.

(3)直接环合反应受溶剂影响比较大，既要考虑增加原料溶解度、减少粘稠物的生成便于反应后处理，又要保证较高的转化率，因此最终选择将异丙醇和甲苯联用，并参考文献报道选择两者的体积比为65∶35.

(4)直接环合反应中投料比盐酸乙脒与烯醇钠盐的物质量比为1.2∶1，在保证产率的同时尽量减少昂贵乙脒的用量，节约成本；催化剂与烯醇钠盐的物质量比为0.2∶1，兼顾了产率和产物金属残留问题.

综上所述，以廉价易得的丙烯腈为原料，在强质子酸离子液催化下，室温条件快速高效合成β-氨基丙腈，无需分离经钠代合成烯醇钠盐，无需经甲基化或氯苯胺的保护，在路易斯酸氯化锌催化下直接环合生成目标产物MD，总收率70%. 与目前国内合成方法相比，不仅大大缩减了反应和处理步骤，节约了成本，而且避免使用致癌物质硫酸二甲酯或氯苯胺，降低了环境污染，节省了价格昂贵的原料盐酸乙脒的用量，方法新颖，条件温和，具有极高的工业前景.

中国农业大学原校长柯炳生在讲话中强调，巴彦淖尔市五原县盐碱地改良治理示范建设取得了显著成效，十分难能可贵。盐碱地改良不仅是一个农业发展的问题，从国家社会经济发展战略的角度来看，它是一项十分紧迫的任务，要想实现好的改良，重要是需要技术创新突破，同时，更需要政府的大力引导、企业的积极参与以及多方之间的通力合作。

参考文献：

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[2] 田少雷，赵树纬，赵云德，等.维生素Bl中间体2-甲基-4-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶合成路线图解[J].中国医药工业杂志，1996，27(3)：142-144.

[3] 姬明理，刘 鸿.2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成[J].应用化工，2005(8)：513-514.

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