早期肠内营养支持在食管癌患者围手术期中的应用研究

食管癌在中国恶性肿瘤发病率中排第四位，以手术为主的综合治疗占有重要的地位。由于缺乏必要的肿瘤防治知识，大多数患者就诊晚、病程较长、营养摄入不足；其次，食管癌根治手术持续时间长，外科操作损伤范围大，术后因禁食而能量摄入不足，手术应激引起代谢失衡，分解增加、合成减少，结果是患者营养水平持续下降，加重急性炎性反应，免疫能力下降，增加术后并发症的发生率和死亡率，延长住院时间，增加住院费用。全肠外静脉营养(total parenteral nutrition,TPN)是既往临床常用的营养支持的主要方法。这些年来，临床研究者对人体胃肠道结构、功能认识逐渐深入，临床上开始实施全肠内营养(early enteral nutrition，EEN)，营养素直接进入肠道，营养物质经更符合生理的肠道吸收、利用，操作方便、经济费用低，且有利于维持胃肠道黏膜结构、功能的优点[1]。早期营养支持的定义是从术后6～12 h开始实施肠内营养(enteral nutrition,EN)+肠外营养(parenteral nutrition,PN)，然后过渡至全肠内营养(total enteral nutrition,TEN)。本研究把262例实施食管癌根治术的患者分成两组，分别应用TPN和EEN，探讨术后早期应用肠内营养支持在食管癌患者快速康复中可能性、安全性和疗效，现报道如下。

1　临床资料

1.1　一般资料　本研究采用随机数字表方法，选取作者所在科室2012年1月至2013年12月收治的262例食管癌患者，其中男性147例，女性 115例，年龄40～76岁，中位年龄59岁。术前均有明确病理诊断，术前分为观察组131例和对照组131例，本研究已获河南科技大学第一附属医院伦理委员会批准，所有受试患者及家属均签署知情同意书。手术方式：胸腹腔镜联合食管癌根治术+胃代食管术。观察组患者131例，术中放置胃肠减压引流管于胃腔内和鼻空肠营养管(硅胶管)于距Treitz韧带远端20 cm处空肠内，对照组131例术中仅留置胃肠减压引流管于胃腔内，两组患者均未合并其他重大疾病。

单因素方差分析的结果显示门诊患者和住院患者对医生信任水平差异显著，且住院患者相比门诊患者更信任医生。可能的原因是中国的门诊患者人数众多导致门诊医生工作量大[11]，门诊患者的候诊时间较长而与医生的接触时间较短，医生和门诊患者多互为陌生人，加上部分医务人员接诊态度冷漠，患者难以产生较强的信任感；而住院患者和自己的医生相处时间相对较长，对住院医生较为熟悉。同时，在进行过各方面检查后医生对住院患者的病情了解更为详细，也更熟悉患者的治疗方案，所以住院患者更容易产生信任感。

1.2　营养支持途径

1.2.1　TPN组　从手术结束后6 h起，通过中心静脉给予0.9%氯化钠、10%葡萄糖、氨基酸、20%脂肪乳剂输注，按照患者每天需要热量125.5 kJ (30 kcal)·kg-1计算，应用4 d，术后5 d患者肠道通气后，加用经胃管鼻饲流食，每天500 mL，术后8 d，经口进流食。

1.2.2　EEN组　按照患者每天需要热量125.5 kJ·kg-1计算，营养液均匀滴注，肠内营养液的滴注遵循从少量缓慢开始，逐渐增加量、速度和浓度，增加患者适应性。营养制剂：含氨基酸的短肽型制剂，每瓶500 mL ，热量为 4.18 kJ·mL-1。应用时，用40 ℃的温开水500 mL混匀。患者适应后，可以直接滴注。术后6 h开始滴注5%葡萄糖盐水250 mL，持续滴注约8 h，温度保持在37～39 ℃，观察患者无明显腹胀、腹痛、腹泻后，开始应用短肽型制剂，以后每天增加500 mL为度，逐渐增至每天1 500～2 000 mL。滴注速度从20 mL·h-1开始，逐渐增加到100 mL·h-1。术后1～3 d能量不足部分给予葡萄糖液和静脉营养液补充，术后4～5 d起停用静脉营养液,给予含膳食纤维的整蛋白型制剂,每天2 000～3 500 mL (100 mL·h-1) 直至术后7 d，术后8 d经口进流食。

1.3　研究指标

（1）中国科研界可根据中国科技发展需求，在目前中欧科研创新旗舰合作计划基础上，规划探索在“地平线欧洲”下中欧科技合作的新机制。主动设计在“地平线欧洲”下中欧科技合作的新执行机制，协商明确新计划下欧盟对华科技合作的专项经费，推动中欧科技合作朝着更加互惠双赢的方向发展。

1.3.2　预后指标　临床观察手术切口愈合情况、生命体征、围手术期感染率、死亡率、吻合口瘘率、住院时间及费用。

1.4　统计学方法　采用SPSS 13.0统计软件包进行统计资料分析，计量资料以±s) 形式表述，同一组内采用配对t检验进行统计学差异分析，不同组间采用单因素方差分析进行统计学差异分析；采用χ2检验进行计数资料统计学分析。检验水准为α=0.05。

2　结果

2.1　临床监测指标　住院治疗期间，所有纳入研究的患者生命体征在正常范围内，生化指标正常。全部患者在年龄、性别、体质指数、术前血红蛋白、术中丢失血量、手术延续时间等研究项目上均具有可比性，见表1。患者对EEN耐受良好，少数患者出现轻度腹胀、腹泻，尚可耐受，临床上通过减缓滴注速度，对症治疗后腹胀、腹泻等症状缓解。

在不同的文化中，上述情况并不常见，大多数情况下，它们是不对应的，所以只有当我们弄清楚典故性成语的起源时，我们才能理解其真实含义。

 

表1　研究对象的临床资料(n=131,±s)

  

研究指标TPN组EEN组性别(女/男)51/8059/72年龄/岁59．24±7．8061．09±6．70体质指数/(kg·m-2)20．81±1．1721．08±1．24术前血红蛋白/(g·L-1)129．80±18．63131．21±17．18手术时间/min214．75±20．78198．00±19．06术中出血量/mL297．35±40．68286．02±35．17

注：TPN：全肠外营养；EEN：全肠内营养。

2.2　血清学研究指标

参考文献：

 

表2　血清学指标(n=131,±s)　g·L-1

  

分　组TFALBPATPN组　术前2．37±0．4339．43±3．570．22±0．04　术后1d1．86±0．3725．75±3．870．16±0．03　术后8d2．14±0．4236．51±4．380．20±0．35EEN组　术前2．56±0．5240．95±4．770．20±0．06　术后1d2．25±0．4926．31±4．60．16±0．04　术后8d2．44±0．4238．13±4．260．24±0．05①②

注：①组间比较，P<0.05；②组内比较(术后8 d与术后1 d)，P<0.05。TF：转铁蛋白；PA：前清蛋白；ALB：清蛋白。

2.2.3　细胞、体液免疫指标　全部患者在术前的细胞和体液免疫指标水平方面差异无统计学意义(P>0.05)，术后1 d，IgA、IgG、IgM、TLC较术前均有所下降。术后8 d时，两组患者IgA、IgM较术后1 d均有所回升，IgG持续下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。EEN组患者TLC明显高于TPN组，且比术后1 d水平明显升，见表4。

 

表3　应激程度指标(n=131,±s)

  

分　组CRP/(mg·L-1)TNF⁃ɑ/(ng·L-1)IL⁃6/(ng·L-1)TPN组　术前8．49±2．1020．14±4．7214．21±3．99　术后1d59．16±9．1267．47±6．1158．46±9．09　术后8d51．31±8．3252．84±5．3050．13±7．56EEN组　术前7．63±3．1818．94±4．0713．24±4．77　术后1d63．55±8．0260．15±5．4060．54±9．35　术后8d38．04±6．01①②33．74±2．84①②32．72±6．15①②

注：①组间比较，P<0.05；②组内比较(术后8 d与术后1 d)，P<0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子α；CRP：血清C反应蛋白；IL-6：血清白细胞介素6。

2.2.2　反映机体应激程度的指标　观察组和对照组患者术前的TNF-α、CRP以及IL-6差异无统计学意义(P>0.05)，这3个指标在术后1 d均较术前明显升高，术后8 d时，又有不同程度的下降，尤其白细胞介素6水平观察组比对照组下降明显，见表3。

由式(1)可知，微波选择性加热矿石矿物时，矿石矿物吸收一定的微波能后，其始末温差与其比热容和热涨系数相关，表8和表9列出了黄铁矿和脉石矿物的比热容和热膨胀系数[17] 。

 

表4　细胞、体液免疫指标(n=131,±s)

  

组　别IgA/(g·L-1)IgM/(g·L-1)IgG/(g·L-1)TLC/(×109/L)TPN组　术前2．24±0．561．29±0．4810．52±2．831．66±0．51　术后1d1．70±0．490．91±0．369．06±2．491．21±0．41　术后8d3．69±2．11①1．40±0．46①8．87±0．291．51±0．44ESEN组　术前2．21±0．471．32±0．5211．35±2．771．67±0．42　术后1d1．72±0．391．00±0．319．89±2．351．09±0．29　术后8d4．09±2．27①1．52±0．42①8．56±0．651．71±0．33①②

注：①组内比较(术后8 d与术后1 d)，P<0.05；②组间比较，P<0.05。

2.3　预后指标　EEN组2例患者术后出现颈部吻合口漏并颈部手术切口感染，经每天换药，1周后痊愈，18例患者出现肺部感染，抗菌治疗后痊愈出院。TPN组4例患者术后出现颈部吻合口漏并颈部手术切口感染，加强局部治疗，3例患者7 d后愈合，1例患者14 d后愈合，26例患者出现肺部感染，抗菌治疗后痊愈出院。EEN组术后胸管留置时间为(3.9±1.7) d，明显短于TPN组的(5.7±1.5) d，P<0.05。EEN组术后住院时间为(12.4±1.7) d，明显短于TPN组的(15.7±2.6) d，P<0.05。

2.4　住院费用　TPN组人均住院费(38 581.3±385.1)元，明显高于EEN组人均住院费(32 946.6±344.5)元(P<0.05)。

3　讨论

在临床工作中发现，食管癌患者确诊时已经到中晚期。患者本身有吞咽困难，再有肿瘤的消耗，有不同程度的营养和免疫力低下。有研究表明，肠内营养可以减少ICU获得性肺炎的发生率[1-2]。Huang ZJ等[3]利用肠内营养组与正常饮食组对照研究其对术前胃肠道恶性肿瘤的影响。结果显示，肠内营养组的患者比正常饮食组术后并发症少，肠蠕动恢复快，缩短住院时间和降低术后营养费用。肠内营养支持可以改善患者的恶性胃肠道肿瘤的营养状况及免疫功能，对患者术前和术后均有益处。早期肠内营养可促进胃肠功能的早期恢复，改善营养和免疫功能，因此能够加速食管癌患者术后的恢复[4]。也有研究表明，术后早期肠内营养是安全的，与肠外营养相比，肠内营养更有效地提高了食管癌患者术后营养状况，对术后恢复肠屏障功能起着重要的作用，减少术后感染的发生率，并减少住院费用[5]。

1.1 一般资料 选取从2016年7月～2017年4月在我院康复医学科住院接受康复治疗的脑卒中患者40例。纳入标准：第四届脑血管病学术会议制定的脑卒中诊断标准[5]；初次发病；在我科连续住院进行康复治疗1个月以上，能辅助下步行；出院时病程3～6个月；无严重言语及认知功能障碍，能理解并执行治疗师指令(MMSE>26分)；无严重的心脏病、糖尿病、呼吸系统疾病、严重骨关节病、恶性肿瘤等；签署治疗知情同意书。采用随机数字表法将40例患者随机分为观察组和对照组各20例，2组患者的一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

传统观念认为胃肠道术后通常需要3～5 d左右才能恢复胃肠道蠕动和吸收功能，故在此期间习惯性应用经静脉途径给予营养支持，但可能会导致肠道黏膜绒毛萎缩，肠内细菌繁殖、产生毒素并向上移位，增加术后并发症。而早期肠外营养能够早期刺激胃肠道，促进胃肠道功能快速恢复，维持正常胃肠道结构和功能，抑制细菌移位及提高胃肠免疫功能[6]。

大多数研究认为，术后应早期给予EN支持。应该在何时给予，说法不一。有研究认为，患者术后6～12 h就能接受肠内营养支持，但也有研究认为，应在术后24～48 h内开始肠内营养更合理。作者临床观察证实，手术结束后1～2 d，可以观察到胃肠蠕动的肠形，闻及肠鸣，手术结束后3～5 d，可以闻及肠鸣,患者有排气、排便。查阅文献发现，小肠在术后0.5 h即可检测到肠道复合性移动波，在4 h左右麻醉药物的影响基本消失，在6 h左右即可恢复部分功能[7]。食管癌术后胃、小肠和结肠的蠕动功能受到抑制，但是小肠可在术后6 h部分恢复其蠕动、消化、吸收功能[8]。食管癌术后进行肠内营养支持的理论基础也在于此。

本研究分不同时段给予相适应的EN制剂，可能有利于营养的消化和吸收，促进不同节段的胃肠道功能恢复，也有利于术后机体营养状态的迅速改善。术后1 d起即滴注短肽型制剂500 mL，以后每天增加500 mL，逐渐增至每天1 500～2 000 mL。术后1～3 d，肠内营养液量不足以提供患者所需的能量，可通过静脉营养液补充，术后4 d起，静脉营养停止。术后4～5 d起，每天给予2 000 mL肠内营养液，直至术后8 d。围手术期短肽营养制剂能够增加蛋白质合成效率，减少术后应激期的负氮平衡，在促进蛋白质合成和加快正氮平衡方面优于肠外营养[9]。因此，含氨基酸的短肽型制剂能提供必需的氨基酸[10]。术后早期应用含氨基酸的短肽型 EN制剂能够提高患者的耐受性和抗手术打击能力。术后3 d起患者出现排气，证明结肠功能已经恢复，故此时再给予含膳食纤维的整蛋白型 EN制剂 ，使肠道有效地吸收蛋白质。有研究认为，膳食纤维在肠道黏膜结构保护、肠蠕动频率、幅度方面有促进作用，有利于水、电解质在结肠内的再吸收、粪便的成型，从而降低腹泻或腹胀的发生率[11]。本研究的结果与上述相符合，患者对EEN耐受良好，少数患者出现轻度腹胀、腹泻，尚可耐受，临床上减缓滴注速度，降低营养液浓度，对症处理后缓解。这说明，早期给予肠内营养是安全的，临床操作确实可行，效果明显。

消化系统肿瘤手术患者血清蛋白水平的高低是反映术后患者营养恢复的重要指标，可作为预测消化道手术治疗预后的独立因素[12]。因为PA的半衰期最短，对于了解患者短期内营养状况通过测定PA在血清中的浓度，比ALB和TF更敏感。本组研究显示，术后8 d时，两组患者经营养支持后血清 ALB和TF水平相同，差异无统计学意义，但肠内营养组 PA水平明显高于术后1 d，而且比静脉营养组明显升高。说明患者在术后早期接受短肽型肠内营养制剂，之后再接受整蛋白型肠内营养制剂的方法，与术后胃肠道功能阶段性恢复的特点相符，对机体正氮平衡的恢复，迅速提高营养状况水平，具有静脉营养不可比拟的优势。

在细胞、体液免疫研究方面表明，术后IgA、IgM、IgG、TLC均比术前降低，证实手术创伤、应激可引起机体免疫功能抑制；术后8 d时，两组IgA、IgM均较术后1 d明显提高，表明肠内营养和静脉营养均能有效改善术后机体体液免疫功能；在细胞免疫方面，EEN组的TLC明显高于TPN组，且比同组术后1 d水平明显提高，说明EEN可能还有改善细胞免疫功能的作用。因此，食管癌患者术后EEN比TPN有更大的优越性。

肿瘤患者长期处于免疫抑制状态，再加上手术创伤、应激，能量需求大，但机体能量利用率低，IL-6、TNF-α和CRP的大量产生，可产生炎症反应，造成自身严重损伤。有研究证明，对大鼠肿瘤进行根治术后，早期给予肠内营养支持，能够减轻急性炎症产生[5]。作者的研究结果，术后观察组和对照组的所有患者IL-6、TNF-α和CRP水平均比术前显著性升高，随着时间的推移，3个指标逐渐降低，且EEN组的降低幅度比TPN组大，说明在降低机体炎性介质水平，减轻机体炎性损伤方面，EEN比TPN有优势。其机理可能是通过改善肠道黏膜免疫屏障功能，抑制肝脏产生补体蛋白和C反应蛋白等因子，降低炎性反应强度。近来研究证实，肠内营养液中添加谷氨酰胺、纤维素、精氨酸等，都能够有效降低机体炎性反应强度、增加蛋白质合成、平衡损伤机体的免疫功能[13-15]。本研究证实，EEN组手术切口感染率及肺部感染率明显低于TPN组，住院费用、住院时间也明显低于TPN组。此结果证实肠内营养支持能够提高术后患者营养水平，恢复患者的免疫平衡，降低术后并发症的发生率[16-17]。

总之，食管癌术后6 h开始实施EEN，方法安全、措施可行、效果良好，不仅可以使患者的营养状况、免疫功能、减轻炎性反应等方面得到有效改善，还能把围手术期感染率降低，住院时间缩短，住院费用减少，为后续放疗、化疗提供便利条件。

2.2.1　代表营养水平的血清蛋白指标　术前PA、ALB和TF测定值差异无统计学意义(P>0.05)，术后1 d观察组和对照组患者的上述3项指标均有不同程度的下降。术后8 d时，观察组与对照组比较，前清蛋白明显升高，且比术后1 d水平明显升高；两组患者的清蛋白、转铁蛋白水平均较术后1 d轻度升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

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1.3.1　血清学检测指标　于术前1 d，术后1 d和术后8 d早晨在患者空腹状态下分别抽血测定。①免疫功能检测：淋巴细胞总数(total lymphocyte count，TLC)、血清IgA、IgG、IgM。②血清蛋白水平检测：转铁蛋白(transferrin，TRF) 、前清蛋白(prealbumin,PA)和清蛋白(albumin，ALB) 。应激程度检测：肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor,TNF-α)定量、血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)定量以及血清白细胞介素6(interleukin,IL-6) 定量 。

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明治维新以后，西洋化的女性摆脱了“家”制度的限制。以男子为中心的社会制度受到挑战，男女平等的意识也逐渐传入了日本。本来一直在追求“良妻贤母”的人生道路，开始了追求个人的道路。藤尾接触的阶层在上流阶层，频繁地交流，“良妻贤母”这种观念崩溃的速度也越来越快。媒体的力量也不可小觑。这样一来，关于女性解放运动的杂志，报纸和书籍也随处可读。在文中，藤尾通过书籍，追求自由和解放的权利的潮流，唤起其内心的天性。

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William Bernard Jones用一个话题说明了己方立场：“如果我们在叙利亚人民需要帮助的时候再次旁观的话，我们的手上就会沾上他们的鲜血。”因此，我们提议让土耳其武装占领叙利亚。

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