原发性醛固酮增多症患者钙磷代谢情况及其与成纤维生长因子23相关性分析

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是最常见的内分泌性高血压，占难治性高血压的17%～23%［1］。PA患者的骨矿物质代谢情况却受到忽视，这可能会严重影响患者的预后，研究表明［2，3］PA 患者较原发性高血压（essential hyper⁃tension，EH）具有更高的骨折风险。越来越多证据表明PA患者较EH患者存在甲状旁腺素（para⁃thyroid hormone，PTH）水平升高和血钙浓度降低。本中心前期工作表明PA患者较EH患者有升高的PTH水平和降低的血钙浓度，与既往研究［4］一致。近年来，越来越多观点［5］支持成纤维生长因子（Fibroblast growth factor⁃23，FGF⁃23）与 PTH、1，25羟维生素D一起参与调节体内钙磷代谢。其中FGF23参与负向调节血磷和1，25羟维生素D，与PTH、1，25羟维生素D组成骨-肾-甲状旁腺调节轴，维持机体钙磷稳态。临床研究表明［4］PA患者钙磷代谢异常，而FGF23是否参与调节PA患者钙磷代谢及怎样影响其钙磷指标尚未见相关报道。因此，本研究旨在探讨PA患者FGF23水平的变化，分析其与钙磷代谢指标的相关性，为进一步研究PA患者钙磷代谢异常的机制提供思路和理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究与分组

收集于2008年1月至2016年12月就诊于中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科的“高血压查因”患者，所有入选对象符合高血压诊断标准，按性别、年龄（±3岁）、入院收缩压（±10 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）、高血压病程（±2年）标准进行1∶1匹配，最终纳入PA和EH患者各123例。所有患者入院前均已停用β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin⁃converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）等降压药2周以上，醛固酮受体拮抗剂6周以上，其他利尿剂4周以上。无法停用降压药者选用α受体阻滞剂或/和非二氢吡啶类Ca2+拮抗剂，使收缩压控制在160 mm Hg以下，低钾血症患者予口服补钾纠正至正常，所有患者正常膳食。

纳入标准：①PA组研究对象纳入标准：临床表现为高血压伴或不伴低血钾且经临床检查确诊的PA患者。实验室结果符合卧位血浆醛固酮与肾素活性的比值（aldosterone⁃renin ratio，ARR）＞40 ng·dL-1/ng·mL-1·h-1和直立ARR＞25 ng·dL-1/ng·mL-1·h-1，并行卡托普利试验和/或静脉盐水负荷试验，结果提示血浆高醛固酮水平不受抑制。其中醛固酮瘤患者的确诊是结合肾上腺CT薄层动态扫描提示单侧肾上腺腺瘤、病理结果提示为肾上腺皮质腺瘤；如果符合上述PA诊断标准而影像学为双侧肾上腺增生、体位试验符合增生表现则为特发性增生。②EH组研究对象纳入标准：非同日三次或以上测量诊室收缩压≥140和（或）舒张压≥90 mm Hg，或以往已诊断高血压长期服用降压药者，入院后行相关检查排除继发性高血压［9］。

排除标准：所入选的患者应排除近期有感染、手术、外伤等应激状态；排除有骨折病史、肿瘤病史；排除严重心、肝、肾功能不全（eGFR≤60 mL/min·1.73 m-2）、原发性甲状旁腺功能亢进症（pri⁃mary hyperparathyroidism，PHPT）、严重体液平衡紊乱者、严重骨质疏松者、严重营养不良者；排除正接受糖皮质激素、拟交感神经药、甘草制剂、避孕药、性激素、非甾体类抗炎药、降脂药、降尿酸药、胰岛素等对结果有影响的药物治疗。

因此，笔者建议教育者要关注学生这方面的心理，学校及社会各方要加强校园环境及其文化建设，规范和倡导优良的校风、班风、学风，给学生创造出好的校园环境，浓郁的人文氛围，比如合理布局的校园、宽敞舒适的教室、静谧且书香气息浓郁的图书馆、温馨整洁的宿舍、鲜花与古树相伴的校园小路、绿草如茵且富有激情的运动场、充满青春活力的学生活动中心、雅致洁净的食堂等。因为美好的校园环境、浓郁的校园文化氛围可以激发学生在内心深处产生对校园的热爱，调动学生的主动性、积极性，提高学习效率，更好地促进学生的身心健康发展。

1.2 方法

采用SPSS 20.0软件进行数据统计分析，所有计量资料进行正态性检验和方差分析。符合正态分布的计量资料以表示；两组间的比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间差异有统计学意义时采用LSD法进行两两比较；相关性分析采用Pearson分析。不符合正态分布的以中位数（四分位数间距）表示；采用独立样本秩和检验，多组间比较采用Kruskal⁃Wallis检验；相关性分析采用Spearman等级相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.2.2 血液指标的测定 所有受试者先禁食12 h，空腹抽取静脉血，2 500 r/min离心10 min后静置2 min，取上清液于干燥的冻存管中，放入-80℃冰箱保存。血浆醛固酮浓度（plasma aldostrone concentration，PAC）和血浆肾素活性（plasma ren⁃nin activity，PRA）的检测均采用放射免疫法，试剂盒分别购自 Diagnostic Systems Laboratories（Texas，美国）和DiaSorin公司（Minnesota，美国）。PAC试剂盒在浓度为11.28 ng/dL（1 pmol/L=27.7 ng/dL）时批间CV是9.8%，在11.87 ng/dL时批内CV是4.5%；其参考值范围为3.81～31.33 ng/dL（立位状态）和2.94～16.15 ng/dL（卧位状态）。PRA试剂盒在其活性为1.6 ng/mL·h的批间CV是5.6%，批内CV是10%；其参考值范围为2.63±1.32 ng/mL/h（立位状态）和1.24±1.09 ng/mL/h（卧位状态）。PTH检测采用电化学发光法，试剂盒购自Siemens Healthcare Diagnostics公司（Siemens，美国），参考值范围为16～87 pg/mL（EDTA-血浆），批内差异为5.7%～6.3%。FGF23采用ELISA法测定，严格按照试剂盒说明书进行检测，试剂盒购自Biotech公司，测量范围5～800 pg/mL。

原发性醛固酮增多症与体内许多炎症反应过程相关，故而会对全身多器官产生不同的影响［6］，其中，PA对于心肾脑靶器官［7］的影响有了比较一致的结论。一直以来关于高醛固酮背景对PA患者的骨矿物质系统的变化易受忽视，但是骨矿物质代谢系统的失衡也会严重影响PA患者的预后，造成严重的经济负担。因此近年来研究者们越来越关注PA患者钙磷代谢及骨代谢疾病情况。一项日本的研究［8］在56名PA和56名性别、年龄匹配的健康对照组中分析发现PA是椎骨骨折的危险因素，二者的关联是独立于血压、HbA1C、血脂相关指标的。另外一项台湾的大样本量研究［9］纳入了1997-2010年多中心收治的2533名PA患者与10132名EH患者按1∶4病例对照研究观察两组患者的骨质疏松和骨折发生率，发现PA与骨折风险密切相关。

1.3 统计方法

1.2.1 收集一般资料 性别、年龄、高血压病程、入院收缩压、入院舒张压、钙磷代谢指标等。

2 结果

2.1 两组患者的临床特征、钙磷代谢情况的比较

在PA组中，FGF23、PTH随着醛固酮水平的升高呈上升趋势（P＜0.05），血钙水平随着醛固酮水平的升高呈下降趋势，但是差异没有统计学意义（P＞0.05），高醛固酮水平组的血磷水平低于中醛固酮水平组（P＜0.05），与低醛固酮水平组没有差异。在EH组中，随着醛固酮水平的升高，各钙磷代谢指标差异没有统计学意义。见表2。

2.2 PA、EH患者不同醛固酮水平钙磷代谢情况的比较

2008年1月至2016年12月就诊于中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科的“高血压查因”患者，按纳入排除标准收集PA患者123例，其中醛固酮瘤95例，特发性双侧肾上腺增生28例，配选EH患者123例，其中PA组的血钙、血磷、钙磷乘积水平均低于EH组（分别是2.18±0.17 vs.2.33±0.17 mmol/L、1.013±0.204 vs.1.127±0.190 mmol/L和2.22±0.50 vs.2.64±0.53 mmol2/L2，P＜0.001）；PA组的PTH、FGF23高于EH组（分别74.5 pg/mL（46.5，91.0）vs.43.60 pg/mL（33.75，60.25），P＜0.001）（表1）。

 

表1 PA和EH患者一般情况及钙磷代谢情况

  

注：PA：原发性醛固酮增多症；EH：原发性高血压；PAC：血浆醛固酮浓度；PRA：血浆肾素活性；ARR：血浆醛固酮与肾素活性的比值；PTH：甲状旁腺素；FGF23：成纤维生长因子23

 

性别年龄/岁高血压病程/年入院收缩压/mmHg入院舒张压/mmHg血钾/mmol·L-1 PAC/ng·dL-1 PRA/ug·L-1·h-1 ARR/ng·dL-1·ug·L-1·h-1 PTH/pg·mL-1血钙/mmol·L-1血磷/mmol·L-1钙磷乘积/mmol·L-2碱性磷酸酶/U∙L-1 FGF23/pg·mL-1 PA组（n=123）51/72 44.49±9.98 4（1～10）153（140～165）96（90～104）3.2±0.52 383.60（206.83～797.48）0.05（0.01～0.21）343.75（76.71～2419.17）72.45（46.5，91.0）2.18±0.17 1.013±0.204 2.22±0.50 65（56～78）271.31（173.91～504.34）EH（n=123）51/72 44.56±9.83 3（1.5～10）150（140～165）92（83～101）3.99±0.42 114.30（64～168）（2.21（0.90～3.30）5.65（3.17～18.99）43.6（33.75，60.25）2.33±0.17 1.127±0.190 2.64±0.53 65（51.5～78.25）160.41（118.08～235.60）P1 0.954 0.856 0.634 0.096＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.635＜0.001

 

表2 PA和EH组不同醛固酮水平组钙磷代谢情况的比较

  

注：a与低醛固酮水平组比较P＜0.05；b与中醛固酮水平组比较P＜0.05；PA组：按PA组醛固酮水平三分位法分组，其中低醛固酮水平组：PAC＜298.33 ng/dL；中醛固酮水平组：PAC 298.33～655.33 ng/dL；高醛固酮水平组：PAC＞655.33 ng/dL；EH组：按EH组醛固酮水平三分位法分组，其中低醛固酮水平组：PAC＜78 ng/dL；中醛固酮水平组：PAC 78～153 ng/dL；高醛固酮水平组：PAC＞153 ng/dL

 

分组PA组（n=123）EH组（n=123）低中高低中高FGF23/pg∙mL-1 167.3（153.4～262.9）259.0（142.7～433.4）577.8（529.6～742.3）ab 146.65（108.14～170.84）143.93（118.08～206.14）269.50（229.26～298.83）ab血钙/mmol∙L-1 2.21±0.20 2.17±0.15 2.13±0.15 2.32（2.21～2.39）2.3（2.26～2.4）2.3（2.23～2.38）血磷/mmol∙L-1 1.02±0.20 1.06±0.18 0.93±0.21b 1.09±0.18 1.12±0.16 1.13±0.18 PTH/pg∙mL-1 56.17±17.15 69.57±12.87 94.14±15.06ab 40.65（34～52.75）43（31.5～61.25）47.5（30.75～64.25）碱性磷酸酶/U∙L-1 63（54.5～79）71（60～77.75）60.5（52～73.75）65.5（54.5～78.75）63（49～73.5）65（48.5～75）

2.3 FGF23与钙磷代谢指标的相关性

本研究显示PA患者PTH水平较EH患者显著升高，而血钙、血磷降低，与国外的研究结果［4，10］一致。PA患者一方面可通过高醛固酮作用于肾脏相应受体促进尿钙增加，导致血钙降低，这也可以进一步反馈增加PTH的水平；另一方面醛固酮亦可直接作用于甲状旁腺或甲状旁腺瘤上的盐皮质激素受体，直接促进PTH分泌。本研究提示PA患者血磷水平降低，与上海瑞金医院的研究结果［11］一致。降低的血磷可以反馈调节PTH，使其升高。但是PA患者的血磷水平较EH患者降低的原因何在？体内磷代谢［12］包括小肠吸收、骨沉积和释放、肾脏从原尿中重吸收等过程，正常的血磷浓度是正常骨矿化和无异常血管和软组织钙磷沉积的基本前提，高磷血症是异常钙磷沉积及钙化的重要原因，而低磷血症可致骨矿化不全等，均严重影响患者的生活质量。目前我们所知的磷调控因子主要包括维生素D、PTH、FGF23，其中FGF23是新型的调磷因子［13］。研究表明［14］慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）中，随着患者肾功能的衰退及长期的钙磷代谢紊乱，出现继发性甲旁亢，FGF23在一系列病理生理过程中发挥重要作用。CKD早期，血磷的升高会促进FGF23分泌增加，升高的FGF23一方面通过直接促进尿磷排泄使血磷降低，另一方面通过改变维生素D和PTH浓度来间接调节血磷水平。CKD晚期，随着GFR的下降，FGF23的清除减少，但FGF23的共受体Klotho没有相应升高，故而产生“FGF23抵抗”，此时血磷升高，FGF23进一步蓄积，病情恶化。本研究中PA患者的FGF23显著升高，且相关性分析提示PA组FGF23与血磷水平呈负相关。提示FGF23可能参与PA患者血磷水平的调节。具体机制需在细胞和动物实验中阐明。相关性分析显示PA组FGF23与PTH水平呈正相关。因此，FGF23与PA组的高PTH水平和低磷水平相关，可能参与二者的调控。

 

表3 FGF23与钙磷代谢指标的相关性分析

  

血钙血磷碱性磷酸酶PTH PA组（n=123）r值-0.218-0.502-0.171 0.349 P值0.176 0.001 0.299 0.030 EH组（n=123）r值0.179-0.006 0.109-0.013 P值0.289 0.970 0.520 0.942

3 讨论

（1）地质灾害防治行业比较注重实际防治工程技术研究，但在理论和政策研究方面较弱，整体上缺少理论和政策规章支持，对地质灾害防治工作服务社会的领域和方向，没有很好的归纳和总结，缺乏全面具体的认识，政策引导性不强。

采用Spearman相关性分析，PA组的FGF23与血磷水平呈负相关（r=-0.502，P=0.001），与PTH水平呈正相关（r=0.349，P=0.030）。见表3。

尽管平泉市近年来附属绿地绿化建设力度较大，但与《城市绿化管理条例》中规定，新建居住区绿地率达30%、旧居住区改造绿地率应达到25%、单位附属绿地绿地率也均在20%以上等指标相比，还有一定的不足，在所有的附属绿地中，居住用地内附属绿地建设总量最高，道路绿化次之，但与国家《城市道路绿化规划与设计规范》中规定的20%标准还有很大差距；单位绿化总体上不足，主要原因在于传统企事业单位绿化建设水平较低所致。

本研究通过醛固酮水平差异将PA组和EH组各分成三组，发现PA组中的FGF23、PTH随着醛固酮水平的升高而升高，而在EH组中无此现象。实验证明［15］在醛固酮处理UMR106（大鼠骨肉瘤细胞）后，FGF23的表达量显著上升，该作用可被盐皮质激素受体拮抗剂逆转，该研究发现醛固酮促进FGF23升高与SGK1、NF⁃κB，钙离子通道相关。另一项研究发现［16］ACEI或ARB可减少肾脏FGF23的表达，可能是由于血管紧张素II或醛固酮的直接作用［17］，抑或是通过减少蛋白尿间接参与FGF23的调节［18］。综上，PA中FGF23的升高与醛固酮水平相关，二者的具体关系及相互作用机制尚待进一步阐明。

大家听了，心底都涌上寒意。那小女孩站在窗下，看那里的蜘蛛网，蜘蛛不知躲哪去了，网上有蚊子、蝗虫、蜻蜓，它们都死了，只剩下空壳。小女孩对着那些虫子瞅来瞅去，似乎很好奇，它们的身子为什么都空了。

本研究首次在PA患者中探讨FGF23水平的变化及其与钙磷代谢指标的关系发现，FGF23在PA患者中显著升高，并随着醛固酮水平递增，FGF23呈上升趋势，且FGF23与血磷水平呈负相关，与PTH呈正相关。上述结论提示FGF23可能在PA患者中参与调节钙磷代谢过程，且FGF23水平与醛固酮水平相关。然而本研究只是基于临床的小样本研究，无法解释各项指标的相互作用机制，但对今后的基础研究和临床实践具有指导意义。

参考文献

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