HER2阳性转移性乳腺癌治疗年度进展

乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性疾病，其中HER2阳性型转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）占所有类型晚期乳腺癌的25%～30%［1］。HER2阳性型乳腺癌预后差，中位生存期仅为2～3年，但曲妥珠单抗以及其他抗HER2治疗药物的出现，使HER2阳性型乳腺癌的治疗发生了翻天覆地的变化，HER2阳性不再是预后不良绝对象征，HER2阳性患者的总生存也与HER2阴性相差无几［2］。

临床上如何进一步提高HER2阳性MBC的治疗效果，包含优化靶向治疗、化疗药物的选择、后线治疗的策略等问题具有重要临床意义。本文结合HER2阳性MBC在临床中的常见问题和2017年各大乳腺癌会议阐述HER2阳性MBC治疗策略的新进展。

1 HER2阳性MBC靶向治疗的优化选择

以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗一直是HER2阳性MBC一线治疗的金标准。近年来，新型靶向药物的出现，如帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，成为了一线治疗的新标准，进一步延长OS至56.5个月［3］。2017年各大乳腺癌会议聚焦于不同作用机制的抗HER2靶向药物，应用于一线及后线治疗，总结如下。

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1.1 T⁃DM1

2.1.1 艾日布林 H0648g、M77001等研究显示，紫杉类化疗药物是与曲妥珠单抗联合的有效药物，成为靶向联合化疗的标准方案［13］。另一方面，基础研究提示多种化疗药物与曲妥珠单抗具有协同作用，例如常说的“三滨”：长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨。HERNATA的Ⅲ期临床研究表明，长春瑞滨联合曲妥珠单抗（NH方案）对比紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH方案），疗效相近，但血液学毒性明显减轻［14］，因此对寻找新的有效、安全、耐受良好的化疗药物具有重要临床意义。

2017年ASCO报道了MARIANNE研究的最终结果（2017ASCO，NCT1120184），更长时间的随访（中位时间54个月）显示，HT组、T⁃DM1组及T⁃DM1+P组的中位OS相当，分别为50.9，53.7及51.8个月，但含T⁃DM1组≥3级不良事件（AEs）发生率更低，最终的疗效及安全性与初步分析和既往研究一致。再次确认了一线治疗中TDM⁃1对比常规化疗联合靶向治疗的等效性和安全性［8］。

1.2 吡咯替尼

H0648g研究探索了曲妥珠单抗联合化疗（紫杉醇/AC方案）作为晚期患者一线方案，与单纯化疗相比，联合用药显著延长患者OS达9个月（从20个月增加至29个月），奠定了靶向药物联合化疗在晚期HER2阳性乳腺癌中的一线治疗地位［12］。该研究中的化疗方案有两类，其中曲妥珠单抗联合蒽环类化疗的安全性分析显示患者心脏毒性明显增加，AC方案联合靶向时心衰发生率达到27%。因此在和曲妥珠单抗联合配伍时，常规蒽环类药物被摒弃。

Poziotinib属于口服喹唑啉类化合物，是一种新型的泛HER家族的酪氨酸激酶不可逆抑制剂［10］，前期基础研究已发现poziotinib具有较强的抗HER2阳性乳腺癌细胞增殖能力［11］。

近红外技术具有其背景干扰小、快速、穿透力强、无污染、无破坏等突出的优点，将近红外技术与现有的沙门氏菌检测技术相结合，可实现对沙门氏菌的灵敏快速检测。张捷等(2017)[36]研究用免疫层析试纸条结合近红外荧光染料方法检测沙门氏菌，其最低检出限为0.5×103CFU/mL，且可在45min内完成整个检测过程，提高了沙门氏菌的检测速率，适用于快速、实时、现场检测，为食源性致病菌的检测提供了一种新思路。

1.3 Poziotinib

2017年圣安东尼奥会议报道了吡咯替尼的Ⅱ期临床研究（2017SABCS，PD3⁃08），这是一项多中心、开放、随机对照试验，旨在对于既往蒽环、紫杉和/或曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，比较吡咯替尼联合卡培他滨（PC组）对比拉帕替尼联合卡培他滨（LC组）的疗效和安全性。入组条件为既往蒽环、紫杉和/或曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，针对转移灶须小于两线化疗。中位随访15个月，总共入组128例患者，中位年龄48岁，按照1∶1随机到PC治疗组或LC治疗组，主要研究终点为ORR，次要终点为PFS、TTP、DOR和、OS及安全性。研究结果显示，相较于拉帕替尼联合卡培他滨这一标准方案，吡咯替尼联合卡培他滨将ORR从57.1%显著提高到78.5%（P=0.01）；中位PFS从7个月显著延长到18.1个月HR 0.363，P＜0.0001），亚组分析显示无论既往是否使用过曲妥珠单抗，PC组患者的中位PFS都优于LC组。在PC组和LC组的治疗相关3～4级不良反应方面，手足综合征发生率分别为21.5%和19.0%，腹泻发生率分别为13.8%和4.8%，中性粒细胞减少发生率分别为7.7%和1.6%。该研究表明，对于既往蒽环、紫杉、和/或曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，吡咯替尼联合卡培他滨的疗效显著优于拉帕替尼联合卡培他滨，且毒性可耐受。正在进行中的III期临床研究或可进一步验证本结果。

NOV 120101⁃203（2017ESMO，Abstract 237O）是一项前瞻性、多中心、开放、Ⅱ期单臂临床研究，旨在评估Poziotinib对于接受过至少两线抗HER2治疗的HER2阳性MBC的疗效和安全性，抗HER2治疗包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、T⁃DM1等。主要研究终点是PFS，次要终点是ORR、OS和安全性。该研究总共入组106例患者，既往中位化疗线数为4线，中位抗HER2治疗为2线。研究结果显示中位PFS为4.04月，DCR为74.7%，其中21.1%的患者达到ORR。最常见的治疗相关级3以上不良事件为腹泻（14.2%）和口腔炎（12.3%）。因此，对于多药耐药的HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗，Poziotinib具有一定的应用前景。

2 HER2阳性转移性乳腺癌的化疗选择

吡咯替尼是我国自主研发的一种以EGFR与HER2为靶点的小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂。基础研究发现吡咯替尼对HER2阳性乳腺癌具有明显的抑制作用，由于其与曲妥珠单抗的作用位点不同、增加了EGFR靶点，因此对于既往曲妥珠单抗治疗耐药的患者仍然可能有效。Ⅰ期临床试验亦表明对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，吡咯替尼单药具有高效、安全的抗肿瘤活性，得到了令人鼓舞的结果［9］。

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2.1 与靶向联合时化疗药物的选择

T⁃DM1是新型抗体-药物偶联物，是继曲妥珠单抗之后又一种全新的抗HER2药物，它具有曲妥珠单抗类似的生物活性，可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her⁃2过表达的肿瘤细胞内。T⁃DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的疾病控制时间及总生存时间均显著优于拉帕替尼联合卡培他滨［4］，FDA批准T⁃DM1作为既往接受过多西他赛及紫杉烷类化疗药物的Her⁃2阳性晚期乳腺癌的治疗适应症。既往的Ⅱ期随机对照研究提示在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗中，T⁃DM1具有鼓舞人心的疗效和安全性［5］，且既往的Ib/II期研究中T⁃DM1联合帕妥珠单抗也表现出较好的抗肿瘤活性及安全性［6］。那么，T⁃DM1是否是优于标准TH方案的HER2阳性MBC的一线优选方案？T⁃DM1联合帕妥珠单抗是否可以媲美多西他赛联合双靶向治疗的领先优势？这个问题需要更大样本量的III期随机对照研究来回答，随后MARRIANNE研究应运而生。2015年ASCO会议上MARRIANNE研究的中期报道提示相比较多西他赛联合曲妥珠单抗的标准一线解救方案，单药T⁃DM1组及T⁃DM1联合帕妥珠单抗组具有相同的疾病控制时间，T⁃DM1±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的疗效并不优于传统TH方案，似乎一线治疗 T⁃DM1 的挑战未能成功［7］。但由于T⁃DM1的等效和安全性，以及基于其他的一线治疗的研究，该药一线治疗地位得到广泛重视。

EORTC 75111⁃10114研究提示对于老年HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗，节拍化疗联合双靶优于单纯双靶治疗、且安全性可耐受。一线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+环磷酰胺治疗后进展的患者中应用T⁃DM1效果仍然良好，在老年患者中可能延迟或取代紫杉醇化疗。

在HER2阴性晚期乳腺癌化疗相关研究中，与单药相比，联合化疗方案能提高客观缓解率，但并不能明显改善患者的总生存。而在晚期HER2阳性患者中，有几项关于联合化疗+曲妥珠单抗对比单药化疗+曲妥珠单抗的临床试验，但对增加化疗的进一步临床获益还存在争议。例如CHAT研究显示，多西他赛+卡培他滨片+曲妥珠单抗（TXH）与多西他赛+曲妥珠单抗（TH）相比能够显著延长患者PFS达5个月［16］；而BCIRG 007研究则发现，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）对比多西他赛+曲妥珠单抗在PFS和OS方面均无获益提升［17］；还有研究发现，紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗（PCH）对比紫杉醇+曲妥珠单抗（PH）使患者的PFS延长了3.6个月，但未显著改善OS［18］。

2.1.2 吉西他滨 既往的Ⅱ期临床研究显示，吉西他滨联合曲妥珠单抗（GH）周疗在一线及二线周疗中的PFS约为4个月［15］。虽然缺乏头对头的比较，但GH方案的疗效似乎不如TH/NH方案。今年ASCO大会报道的又一Ⅱ期临床试验再次评价了吉西他滨联合双靶向治疗（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）的疗效（2017 ASCO，NCT02252887研究）。此研究共纳入45例患者，其中34例患者完成评估。入组标准为接受过以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗为基础的治疗，且姑息化疗≤3种。既往数据提示二线后的抗HER2治疗能带来平均3个月疾病控制时间，因此该研究设计若3个月时PFS率≥60%，则达到主要终点。研究结果显示：3个月时，26/34例患者处于无进展状态（1 CR，8 PR，17 SD），PFS率为76%。该研究表明，一线帕妥珠+曲妥珠联合化疗进展后，继续保留帕妥珠单抗+曲妥珠单抗，将化疗药物改为吉西他滨仍然有效，提示吉西他滨在抗HER2后线治疗中作为备选化疗药物的作用。

2.1.3 环磷酰胺节拍化疗 目前帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛是晚期HER2阳性乳腺癌的一线标准治疗方案。然而老年患者具有更高的化疗相关毒性风险，节拍化疗或者单纯双靶治疗可能对老年患者更有利。EORTC 75111⁃10114（2017 SABCS，Abstract PD3⁃09）是一项Ⅱ期、随机化临床研究，旨在评估帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加或者不加节拍化疗用于老年HER2+晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究入组来自欧洲的30个中心的80例HER2阳性晚期乳腺癌患者，中位年龄76.7岁，按照1∶1随机接受一线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+环磷酰胺50 mg/d节拍化疗（TPM组）对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TP组），疾病进展后允许接受T⁃DM1治疗，主要研究终点是6个月的PFS率。中位随访20.7个月时，TPM组和TP组的PFS率分别为73.4%和46.2%；中位PFS分别为12.7个月和5.6个月；缓解率分别为53%和44%。不良反应方面，TPM组有1例患者死于心脏衰竭；TPM组和TP组各有1例发生了无症状性左心室射血分数下降超过10%；3级的腹泻发生率分别为12%和8%；两组均未发生3级以上中性粒细胞减少、粒缺伴发热。共有29例患者进展后接受T⁃DM1作为二线治疗，6个月的PFS率达到49.5%，中位PFS达到5个月，缓解率为13.5%。

类似紫杉烷和长春瑞滨，艾日布林也是细胞有丝分裂抑制剂，通过直接与微管蛋白结合抑制微管生长，从而抑制肿瘤细胞的增殖。目前，该药被批准用于晚期乳腺癌二线以后的治疗。JBCRG⁃M03（2017 ASCO，Abstract 1025）研究是一项Ⅱ期单臂临床试验，主要评价艾日布林联合曲妥珠和帕妥珠作为晚期HER2阳性乳腺癌1/2线治疗的疗效和安全性。从2013年11月到2016年04月，研究共入组50例患者，其中8例（16%）接受一线治疗，41例（84%）接受二线治疗。最终纳入分析46例，主要研究终点为PFS。研究发现，艾日布林（1.4 mg/m2，D1，D8，q3w）联合双靶向抗HER2的治疗模式是安全可靠的，截止会议报道还没有达到中位PFS。3/4级不良反应主要为粒细胞减少，发生率为10.2%（5人）。从JBCRG⁃M03来看，艾日布林有望成为HER2阳性MBC中多西他赛的替代药物。

2.2 联合化疗与单药化疗的争议

系统的部分系统监控界面与运行实例对比，如图8、图9所示，其中图9(a)为监控系统界面显示，图9(b)为数控机床HMI显示，可以看出系统能够对机床数据进行准确地实时采集。

联合靶向治疗时的化疗采用单药还是联合化疗一直缺乏高偱证医学证据，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科姚和瑞教授团队对此临床问题进行了荟萃分析，被2017年ASCO摘要收录（摘要编号）并发表于2017年11月的Breast Cancer Re⁃search and Treatment。这项荟萃分析纳入4篇随机对照研究（RCT），共1044例乳腺癌患者，主要研究指标包括ORR、PFS、OS。与传统结论相悖的是，荟萃分析显示双药化疗联合曲妥珠单抗与单药化疗联合曲妥珠单抗相比，虽然并不能提高ORR（RR=1.07，P=0.157），但却明显使PFS（HR=0.69）和OS（HR=0.90）得到明显改善。并且达到了中等证据质量级别。进一步序贯试验分析指出该研究的患者总数已经达到了评估所需的样本量。而安全性分析得出双药化疗+靶向vs.单药化疗+靶向的3～4级不良反应更高，主要体现在血小板减少、恶心呕吐、腹泻和口腔炎。基于此项荟萃分析的结果，推荐在HER2阳性型MBC的一线治疗中，对于功能状态较好的患者，可以优先考虑赫赛汀联合双药化疗以争取更好的生存获益，而对于功能状态不好的患者，基于副作用的考虑，推荐单药化疗。

3 HER2/HR双阳性MBC的治疗进展

HER2阳性/HR阳性晚期乳腺癌作为一类特殊类型的晚期乳腺癌，目前国际指南推荐一线优选抗HER2靶向治疗联合化疗，疾病稳定后可考虑抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗作为维持方案［19］。但该类型晚期乳腺癌较HER2阳性、HR阴性型晚期乳腺癌具有其独特的生物学特性和不同的预后，那么，对于部分高选择的HER2阳性、HR阳性型晚期乳腺癌患者，是否可以选择靶向+内分泌治疗的模式呢？既往TAnDEM、EGF30008研究均提示，对于绝经后、HER2阳性/HR阳性、未接受针对转移性疾病的化疗的晚期乳腺癌患者，一线内分泌治疗的基础上联合抗HER2靶向治疗进一步带来PFS的延长，尽管无总生存的获益。

无独有偶，2017年ASCO大会又报道了一项新的双靶+内分泌治疗的ALTERNATIVE研究（2017 ASCO，Abstract 1004）。该研究在（新）辅助或晚期一线曲妥珠单抗+化疗进展后的HER2+/HR+晚期乳腺癌患者中，评估拉帕替尼（L）+曲妥珠单抗（T）联合芳香化酶抑制剂（AI）对比单靶T+AI或L+AI的疗效。该Ⅲ期临床试验将入组的355例女性绝经后乳腺癌患者按1∶1∶1随机分为三组，分别接受T（8 mg/kg→6 mg/kg iv，q3w）+L（1000 mg/d）+AI，或 T+AI，或 L（1500 mg/d）+AI治疗。主要研究终点是双靶对比单靶（L+T vs.T vs.L）的PFS，次要研究终点包括单靶组间PFS（L vs.T），OS，ORR和安全性。分组情况为L+T（n=120），T（n=117），L（n=118）。研究结果显示，L+T组患者的PFS显著优于单药T组（mPFS为11 vs.5.7个月；HR=0.62，P=0.0064）。不同亚组分析也证实L+T可提供获益，L和T的mPFS分别为8.3和5.7月（HR=0.71，P=0.0361）。L+T、T和 L组的ORR分别为32%，14%，19%。OS的数据还未成熟。L+T，T和L组最常见的治疗不良事件（任何组≥15%）为腹泻（69%，9%，51%）、皮疹（36%，2%，28%）、恶心（22%，9%，22%）和甲沟炎（30%，0%，15%）。ALT/AST超过正常上限3倍的肝功异常发生率分别为4%、6%和16%。治疗相关的严重不良事件发生率（SAEs）分别为5%、2%和4%，治疗相关死亡发生率分别为3%、4%和5%。

ALTERNATIVE研究提示，在HER2+/HR+晚期乳腺癌患者中，内分泌治疗的基础上联合抗HER2靶向治疗带来PFS的获益，单靶向联合AI治疗可使患者得到8.3（L+AI）和5.7个月（T+AI）的PFS，而双重HER2抑制（L+T+AI）与单靶T+AI相比，可以为患者提供更多PFS获益，但L+T治疗也使不良反应增加。结合既往TAnDEM、EGF3008、Pertain等抗HER2联合内分泌的研究，表明内分泌联合靶向的双重拮抗策略有望成为部分高选择患者的一线或后线治疗的优选。

4 HER2阳性MBC脑转移治疗进展

尸检发现，HER2阳性乳腺癌脑转移发生率高达50%；由于血脑屏障的存在，目前脑转移患者最主要的治疗手段仍然是局部治疗（手术、WBRT、SRT），药物治疗在HER2阳性乳腺癌脑转移中的循证医学证据有限。既往Lanscape研究提示拉帕替尼+卡培他滨的CNS⁃ORR约为65.9%，中位TTF约为5.5个月，中位OS约为17.0个月［20］。来那替尼是一种不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂，同时具有抗HER1、HER2、HER4活性，前期研究发现其单药 CNS⁃ORR 约为 8%［13］。2017 年ASCO会议报道了一项来那替尼联合卡培他滨治疗HER2+乳腺癌脑转移（BCBM）的Ⅱ期单臂临床研究（TBCRC022研究，2017ASCO，Abstract1005），该研究入组了39例脑转移灶＞1 cm（最终分析37例）的患者，均未使用过拉帕替尼或卡培他滨且在局部治疗后进展（3人除外）。这些患者平均接受过 2线（0～6）治疗，其中 65%的患者接受过WBRT。入组患者接受卡培他滨（750 mg/m2，bid，d1⁃d14，q3w）联合来那替尼（240 mg/d）治疗。结果显示，18/37（49%）例患者获得中枢缓解（CNS ORR，所有CNS靶病灶体积相加缩小≥50%），1年总生存率约为63%。虽然TBCRC022研究是一项Ⅱ期单臂研究，但取得了很好的结果，提示来那替尼+卡培他滨或许是HER2+BCBM的新希望。

5 小结

全球范围内乳腺癌是恶性肿瘤中仅次于肺癌的第二死因。纵观2017年全年，HER2阳性晚期乳腺癌治疗研究并不少，主要围绕着靶向优化、化疗选择、疗效预测等进行研究。目前HER2阳性晚期乳腺癌治疗已进入分子分型指导的个体化治疗阶段，精准治疗的脚步越来越近，未来基于组织病理、分子分型、基因表达谱预测、瘤内HER2异质性及血清标志物，精准判断不同乳腺癌个体近、远期疗效，并充分结合患者结合临床参数的精准治疗将成为趋势。

曾国藩20岁左右求学衡阳时，师从汪觉庵。同舍里有一个叫杨甫瑞的同窗，是当地有名的富家子弟。杨甫瑞依仗家里的权势，平时十分骄横，对于学业明显比他优秀的曾国藩，也是处处刁难。

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