3-羟基-1-金刚烷甲基酮的合成

糖尿病已成为影响人类健康的主要疾病之一。据国际糖尿病联盟最新发布的数据显示，至2040年末，全球糖尿病成年患者预计将突破6亿人[1]。糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。其中罹患Ⅱ型糖尿病的患者最多[2]。胰岛素和胰高血糖素相对比例失调为Ⅱ型糖尿病的主要发病原因[3]。

沙格列汀，化学名为{(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-3-腈}，是一种DPP-4抑制剂。沙格列汀可强效、选择性作用于DPP-4，抑制其活性，增加胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)的体内浓度，延长作用时间，从而降低血糖[4]。

  

Scheme 1

 

 

0Scheme 2

3-羟基-1-金刚烷甲基酮(1)是合成沙格列汀的重要中间体。目前，合成1的方法主要有5种:①3-羟基-1-金刚烷甲酸依次与甲基锂和三甲基甲硅烷基氯反应合成1，收率34%[5];②以金刚烷为原料，丁二酮为乙酰化试剂，在钴盐催化下反应合成1，收率6%[6]；③以1-(1-金刚烷基)乙胺盐酸盐为原料，在吡啶活化的W(CO)6催化下，与H2O/CBrCl3反应合成1，收率78%[7]；④以1-金刚烷甲基酮为起始原料，Mo(CO)6为催化剂，与H2O/CBrCl3反应合成1，收率98%[8]；⑤以金刚烷甲酸(2)为起始原料，首先经混酸(H2SO4/HNO3)羟基化3-C制得3-羟基-1-金刚烷甲酸(4)，再与二氯亚砜回流反应得3-氯-1-金刚烷基甲酰氯(2)，然后加入丙二酸二乙酯钠，制得3-氯-1-金刚烷甲酰基丙二酸二乙酯(5)，接着在酸性条件下回流脱羧制得3-氯-1-金刚烷甲基酮(6)，最后在碱性条件下回流反应合成1，总收率超过70%[9](Scheme 1)。上述5种方法中，方法①和②收率较低，不能用于工业化生产，方法③和④的收率虽然较高，但需使用价格昂贵的金属催化剂，经济效益偏低。方法⑤使用的均为常规试剂，价格便宜，收率较高，具有工业化潜力。

“舍我其谁”出自《孟子·公孙丑》，原句为“如欲治平天下，当今之世，舍我其谁？”从这句话可以看出，“舍我其谁”表达的是一种果断、勇敢、自信的情感。征兵宣传片使用这个成语，是为了突出解放军士兵不畏艰难、勇于承担的豪情壮志。然而西媒在翻译这个成语时，并没有交代其同汉语叙事的关联，也没有在译文中体现这种关联，仅仅用语法正确的英语译出了其字面意思。脱离了汉语叙事的“舍我其谁”在英语叙事中明显表达了一种为难、抱怨的情绪，“bear the burden”表达的情感与原文完全相反，似乎解放军士兵并不认同自己的职责，扼守国门仅仅是因为这件事别人都不愿意做。

本文在文献[10]方法的基础上，对方法⑤进行了优化(Scheme 2)：以2为起始原料，在二氯亚砜与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)的共同作用下制得3-氯-1-金刚烷基甲酰氯(3); 3与丙二酸二乙酯钠反应制得5; 5在酸性条件下回流脱羧制得3-氯-1-金刚烷甲基酮(6); 6最后经碱煮合成1，总收率约70%，其结构经1H NMR, IR和MS(ESI)确证。改进后的方法与原路线相比，减少了混酸羟基化反应，总反应步骤由5步反应减少为4步，缩短了反应时间，提高了反应效率。

(4) 1的合成

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪；Bruker AV 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Spectrum One 型红外光谱仪(KBr压片)；Shimadzu 2010A 型质谱仪。

“这支适马的鱼眼镜头能够提供180°视野，我用它单次曝光拍摄整个夜空。用它拍摄流星雨非常棒，也可以用来展示光污染。它是佳能卡口的，但我用适马的MC-11 E卡口转接环安装到索尼机身上。”

在6中加入水140 mL和KOH 14.0 g(25 mmol)，搅拌下回流8 h。倒入冰水(150 mL)中，用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用混合溶剂(环己烷/乙酸乙酯=10/1, V/V)重结晶得白色晶体1 3.89 g，收率71.5%, m.p.89～90 ℃(89～91 ℃[12]); 1H NMR δ: 4.45(s, 1H), 2.10(s, 2H), 2.09(s, 3H), 1.64～1.45(m, 12H); IR ν: 3 401, 2 900, 1 700, 1 100, 1 410, 600 cm-1; MS(ESI) m/z: 194[M-]。

1.2 合成

(1) 3的合成

在单口瓶中加入2 5.0 g(27.74 mmol)和SOCl2 10 mL(137.68 mmol)，搅拌下回流4 h。冷却至室温，加入NCS 4.4 g(33.29 mmol)，偶氮二异丁腈(AIBN)0.35 g和SOCl2 8 mL(110.14 mmol)，于65 ℃反应4 h。旋干SOCl2，加入CCl4 25 mL，搅拌10 min,抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状液体3。

(1) 催化剂

(3) 6的合成

在单口瓶中加入石油醚125 mL，搅拌下加入钠1.2 g(52.17 mmol)，滴加丙二酸二乙酯12.5 mL(71.95 mmol)，滴毕，搅拌下于室温反应8～12 h得钠盐。将3用石油醚25 mL溶解，滴加至钠盐中，滴毕，反应12 h得黄色乳状液，加入水50 mL，搅拌10 min；分液，取上层有机层，水层用石油醚(3×25 mL)萃取,合并有机层，浓缩得黄色油状液体5 8.8 g，收率89%; 1H NMR δ: 5.53(s, 1H), 4.19～4.04(m, 4H), 2.20(s, 2H), 2.14(d, J=16.6 Hz, 2H), 2.04(s, 4H), 1.71(d, J=12.6 Hz, 4H), 1.62～1.55(m, 2H), 1.16～1.10(m, 6H); MS(ESI) m/z: 355[M-]。

1.1 研究对象 选择2017年3月-2017年10月于南昌大学附属口腔医院就诊，主诉为要求修复上前牙美观并行单个上前牙全瓷贴面修复的患者46例，最小年龄19岁，最大年龄56岁，平均42岁。其中，利用数字化方法制作的全瓷贴面修复22颗；利用传统方法制作的全瓷贴面修复24颗。根据全瓷贴面的适应证[3]建立纳入标准：⑴患牙唇舌向无错位；⑵牙髓活力正常；⑶前牙浅覆牙合，浅覆盖，咬合关系基本正常；⑷患牙牙周情况良好，无明显松动。排除标准：⑴前牙深覆牙合，深覆盖；⑵死髓牙，重度变色牙；⑶牙周情况不佳且未经治疗；⑷夜磨牙或无法按时复诊的患者。

在5中加入冰醋酸25 mL，水7.5 mL和浓硫酸2.5 mL，回流反应8 h。倒入冰水(150 mL)中，用二氯甲烷(3×25 mL)萃取，合并有机层，蒸除溶剂，残余物用正己烷重结晶得白色晶体6 4.62 g，收率78%, m.p.53～56 ℃(53～55 ℃[11]); 1H NMR δ: 2.18(s, 2H), 2.08(s, 2H), 2.06(s, 3H), 2.03～2.01(m, 4H), 1.71～1.61(m, 4H), 1.61～1.53(m, 2H); MS(ESI) m/z: 211[M-]。

最终边坡角有两种定义方式。一种是露天采矿方法的定义，按经济合理剥采比来确定最终边坡角；另一种是矿山岩石力学的定义，按增陡1°时台阶坡面上所产生的受拉区的加固费用与减缓1°所增加的剥离费用的比较来确定经济合理的最终边坡角[1-2]。现场生产管理实践中，一些生产技术管理人员往往混淆上述概念来管理露天边坡，导致所留置的最终边坡角大于矿山岩石力学所确定的最终边坡角，因而常常诱发边坡滑坡；或者所留置的最终边坡角远小于矿山岩石力学所确定的最终边坡角，因而严重增加了剥离费用。上述两类错误，在金堆城露天钼矿仍时有发生。

2，工业级，泸州大洲化工有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

2 结果与讨论

2.1 合成

(2) 5的合成

表1为催化剂[过氧苯甲酰(BPO), AIBN和偶氮二异庚腈(ABVN)]对1收率的影响。由表1可见，AIBN的催化效果最好，其原因可能为：BPO与二氯亚砜剧烈反应 ，放出二氧化硫，二氧化碳及氯苯等物质[13]，使副产物增多，导致1收率较低。AIBN与ABVN均为偶氮类自由基引发剂，虽然ABVN引发活性高于AIBN，但由于使NCS分解速度加快，容易生成2的3-、 5-、 7-位多卤取代副产物，导致1收率降低。AIBN引发活性适中，能够大大减少副产物多卤代物的生成，1收率较高。

 

表1 催化剂对1收率的影响*

 

Table 1 The effect of cataylsts on the yield of 1

  

催化剂BPOAIBNABVN-收率/%54.370.865.930.6

*NCS/催化剂=1/0.065, n/n。

(2) 单因素考察

合成3时，有4个因素对其有较大影响：NCS与2的物料比(η)，反应时间，反应温度和NCS与催化剂的物料比(γ)。表2为4个因素的单因素考察结果。由表2可见，4个因素均对1的收率有显著影响,最终确定其水平范围为：η=1/0.67～1/1，反应时间6～10 h，反应温度55～78.8 ℃, γ=1/0.04～1/0.08。

 

表2 各因素对化合物1收率的影响

 

Table 2 Effect of each factor on the yield of compound 1

  

η*γ*时间/h温度/℃收率/%1/11/0.08678.862.11/0.831/0.08678.865.21/0.671/0.08678.860.91/0.561/0.08678.853.61/0.51/0.08678.840.31/11/0.08678.861.21/11/0.065678.864.91/11/0.04678.859.61/11/0.03678.855.21/11/0.015678.852.81/11/0.08378.834.51/11/0.08478.842.41/11/0.08678.862.41/11/0.08878.865.21/11/0.081078.861.51/11/0.08625.024.61/11/0.08640.040.21/11/0.08655.063.51/11/0.08665.065.21/11/0.08678.861.5

*n/n。

在单因素试验结果的基础上，以η为因素A、反应时间为因素B、反应温度为因素C、 γ为因素D；每个因素设定为5个水平；分别用-2， -1， 0， +1和+2作为代码，对反应进行星点设计-效应面法优化，结果见表3和表4。

(3) 星点设计-效应面法优化合成条件

 

表3 星点设计因素和水平

 

Table 3 Level factors of central composite design

  

水平ABCD-21/1.33443.11/0.16-11/16551/0.0801/0.8866.91/0.0611/0.671078.81/0.0421/0.51290.71/0.02

 

表4 星点设计-效应面优化法实验结果

 

Table 4 The results of central composite design-response surface methodology

  

No.ABCD1的收率/%100-2053.42111164.9311-1160.74000-255.75002051.66-200054.27-1-1-1-162.38000070.89-1-11165.1101-11162.911000072.1121-1-1-160.5130-20052.514-1-11-160.21511-1-161.216000070.917200055.418-111160.6191-11-156.920-1-1-1160.721-111-162.7221-1-1163.523020056.924-11-1-162.725000071.226000070.527111-159.628000069.429-11-1162.530000254.9

经过数据处理，得到任意两个因素的三维效应面(图略)。结果表明,在一定范围内,1的收率会随着4个因素值的增大而提高。软件预测的最优反应条件为：η=1/0.8、反应时间8.15 h、反应温度66.70 ℃、 γ=1/0.05，预测收率为70.86%。

综合实际情况，我们最终选择的反应条件为：2 28 mmol, n(NCS)/n(2)/n(AIBN)=1/0.83/0.65，于65 ℃反应8 h。进行5次平行试验，1的平均收率为69.98%，偏差为1.1%。

以金刚烷甲酸为起始原料，采用改进的方法合成了沙格列汀中间体3-羟基-1-金刚烷甲基酮，改进后的方法与原路线相比，减少了混酸羟基化反应，总反应步骤由5步反应减少为4步，缩短了反应时间，提高了反应效率。

1.3 NAFLD的诊断及分组 NAFLD的诊断采用2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的标准[9]，即肝脏影像学(腹部超声)检查显示以下3项中的任意2项或2项以上者诊断为脂肪肝：(1)肝脏近场回声弥漫性增强(明亮肝)，回声强度高于肾脏；(2)肝内管道结构显示不清；(3)肝脏远场回声逐渐衰减，同时排除病毒性、药物性、自身免疫性肝炎与每周饮酒量较大(折合乙醇量为男性大于140 g，女性大于70 g)。根据患者第2次入院时(随访终点)患者是否进展为NAFLD，将其分为进展组和非进展组。

将理论模型中参数赋值后即可模拟目标价格变动对市场均衡及社会福利的影响。上述理论模型涉及9个参数，其中3个参数需要使用计量经济学方法估计获得，分别是试点区和非试点区供给弹性以及替代弹性，本文将借鉴前人的研究结果，其他6个参数可以根据变量的初始值计算获得(见表2)。

参考文献

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定义8 可服务制造能力(MCS)指在正常经济的生产资料及约束条件基础上，能够提供制造服务的最大制造能力水平。