MMT/NiCl2催化合成5-亚苄基巴比妥酸衍生物

巴比妥酸(2)和硫代巴比妥酸(2′)是重要的药物中间体，其C5-位氢因受到多个吸电子基团的影响，具有显著的烯醇化倾向，容易失去质子，形成具有稳定六元环状结构的碳负离子而进攻羰基碳原子,进而脱水缩合，发生Knoevenagel反应，转化为亚烃基巴比妥酸衍生物[1]。2的衍生物具有脲酶抑制[2-3]、抗癌[4]和安眠镇静等多种生理活性，还可用于抗氧剂、有机光伏材料[5]、高分子材料和新型染料[6]等化工产品的合成。

2与芳香醛(1a～1l)的反应既可在常规条件

1.2.2 研究方法 征得急诊专科护士所在医院护理部的知情同意后，建立安徽省急诊专科护士群，由研究者集中发放电子问卷,使用统一指导语解释调查目的与填写方法，3 d后统计回收，共发放问卷140份，回收问卷131份，剔除3份无效问卷，有效问卷共128份，有效回收率为91.42%。

 

Scheme 1

下进行,也可通过微波照射或固相研磨合成。刘红霞等[7]以催化量离子液体为微波吸收剂，促进苯甲醛(1a)与2的缩合反应，收率63%～89%。耿丽君等[8]以无水ZnCl2催化2和1的缩合反应，收率可达90%～97%。该反应的反应条件温和，收率较高，但存在催化剂用量较大，反应时间偏长等缺点。Guadalupe等[9]采用红外加热的方法完成了2和1在无溶剂条件下的缩合反应。虽然避免了使用有机溶剂，但红外加热反应器无法用于工业化生产。Schmidt等[10]研究了球磨条件下3的合成，发现其产率较高。由此可以看出，以1和2为原料合成3的方法虽然较多，但需要改进的空间还比较大。

蒙脱土(MMT)负载路易斯酸作催化剂，具有催化位点多，比表面积较大和催化活性较高等优点。本课题组曾使用MMT负载路易斯酸，催化了Biginelli反应、Hantzsch酯合成、喹喔啉衍生物合成和双吲哚甲烷衍生物合成等反应，均取得了较好的效果[11-14]。

在实际施工当中，竖井掘进机需面对较为复杂工程环境，其井帮围岩的实际状态有一定的不可预测性，可能会导致竖井掘进机发生纠偏控制失效。为避免对实际工程造成不可逆转的破坏，在偏斜控制的基础上，应同时设计偏斜预测系统，基于已有运行轨迹，对机体未来行程中可能发生的偏移进行预测，防止在纠偏系统失效的情况下，竖井掘进机体轴线与设计轴线之间的偏移过大，损害工程质量。

本文在此基础上，对MMT/NiCl2催化下1a～1l和2或(硫代)巴比妥酸(2′)经缩合反应合成3a～3l进行了研究(Scheme 1)，并对反应条件进行了优化。化合物的结构经1H NMR和IR确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-6型显微熔点仪；ZF-I型三用紫外分析仪；Bruker Biospin AVANCEIII 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；IS-5型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

MMT/NiCl2按文献[15]方法制备；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3l的合成(以3a为例)

1）DHT21温湿度传感器[7]，精度:±0.5 ℃；测量范围:-40～5℃，嵌入式硬件的接口电路为输入电压接3.3 V，GND引脚接地，STM32的I/O口通过导线与DQ相连，传感器处于写存储器操作时，输入电压与DQ接入5.1K上拉电阻，提高总线上拉能力，减少功率消耗。

380 Inhibitory mechanism of timosaponin B-Ⅱagainst proliferation and migration of human gastric cancer cells

用类似的方法合成3b～3i(1b～1i和2为原料)和3j～3l(1j～1l和2′为原料)。

表1为催化剂和溶剂对反应的影响。由表1可见，No.1～9为催化剂对反应的影响。酸性中等的MMT/CuCl2和MMT/NiCl2的催化效果较好，产率分别为65.3%(No.3)和67.1%(No.4)，酸性较弱的MMT/ZnCl2的催化活性最低，产率仅40.7%(No.1)，酸性较强的MMT/FeCl3和MMT/AlCl3作催化剂，产率分别为49.1%(No.2)和57.4%(No.5)。因此选择MMT/NiCl2作催化剂。No.10～20和No.4为溶剂对反应的影响。以DMSO为溶剂，产率最高(No.14, 72.2%)。

5-(4-硝基苯亚甲基)-巴比妥酸(3b): 淡黄色固体,产率98.3%, m.p.>300 ℃(307～310 ℃[17]); 1H NMR δ: 8.0～8.3(m, 4H, ArH), 8.2(s, 1H, CH), 11.3(s, 1H, NH), 11.5(s, 1H, NH); IR ν: 3 240(N—H), 1 746, 1 685(C=CH), 1 585, 1 517, 1 440, 1 410, 1 375(NO2), 1 345, 1 316, 865(苯环对位取代), 790 cm-1。

①苏轼《卜算子》(缺月挂疏桐)：双调44字，上阕4句22字2仄韵，下阕4句22字2仄韵。句式：5575。5575。

5-(3-硝基苯亚甲基)-巴比妥酸(3c): 淡黄色固体,产率87.7%, m.p.245～247 ℃(245.5～247 ℃[18]); 1H NMR δ: 7.6～8.3(m, 4H, ArH), 8.9(s, 1H, CH), 11.4, 11.5(s, 2H, 2NH); IR ν: 3 241(N—H), 1 740(CO—NH—CO), 1 686(—C=CH—), 1 584, 1 515, 1 445, 1 450, 1 375(NO2), 1 340, 1 315, 775(苯环间位取代) cm-1。

5-(4-甲氧基苯亚甲基)-巴比妥酸(3d): 黄色固体,产率99.2%, m.p.297～299 ℃(296～298 ℃[17]); 1H NMR δ: 3.9(s, 3H, CH3O), 7.1～8.4(m, 4H, ArH), 8.2(s, 1H, CH), 11.1(s, 1H, NH), 11.2(s, 1H, NH); IR ν: 3 210(N—H), 1 731(CO—NH—CO), 1 675, 1 555, 1 510, 1 440(OCH3), 1345, 1 310, 1 270, 1 217, 1 180, 796(苯环对位取代) cm-1。

5-(2-甲氧基苯亚甲基)-巴比妥酸(3e): 黄色固体,产率98.6%, m.p.272～273 ℃(270～272 ℃[18]); 1H NMR δ: 3.9(s, 3H, CH3O), 7.0(t, 1H, ArH), 7.1(d, 1H, ArH), 7.5～7.8(m, 1H, ArH), 8.0(dd, 1H, ArH), 8.5(s, 1H, CH), 11.3(2s, 2H, 2NH); IR ν: 3 212, 1 735(CO—NH—CO), 1 670(—C=CH—), 1 550, 1 513, 1 441(OCH3), 1 343, 1 312, 1 276, 1 215, 1 181, 748(苯环邻位取代) cm-1。

在反应瓶中依次加入1a 53.1 mg(0.5 mmol), 2 90.3 mg(0.5 mmol), MMT/NiCl2 10 mol%和DMSO 0.5 mL，搅拌下于75 ℃(浴温)反应15 min。加入少量DMSO溶解产物，趁热过滤，滤饼用少量DMSO洗涤，合并滤液和洗液，冷却至室温，加入水3 mL,静置30 min，抽滤，滤饼依次用水(85 ℃)洗涤2～3次，95%乙醇洗涤2次得3a 0.11 g。

5-呋喃亚甲基-巴比妥酸(3i): 黄色固体,产率98.8%, m.p.282～284 ℃(284～286 ℃[18]); 1H NMR δ: 6.9(m, 1H, ArH), 8.1(s, 1H, ArH), 8.3(s, 1H, CH), 8.5(m, 1H, ArH), 11.6(2s, 2H, 2NH); IR ν: 3 215(N—H), 1 745(CO—NH—CO)， 1 686(—C=CH—)， 1 651(C=C)， 1 545(C=C) cm-1。

5-(4-氯基苯亚甲基)-巴比妥酸(3g): 白色固体,产率97.1%, m.p.296～298 ℃(297～298 ℃[17]); 1H NMR δ: 7.4～8.1(m, 4H, ArH), 8.2(s, 1H, CH=), 11.3(s, 1H, NH), 11.4(s, 1H, NH); IR ν: 3 212(N—H), 1 750(CO—NH—CO), 1 675(—C=CH—), 1 572, 834(苯环对位取代) , 790(C—Cl) cm-1。

5-(4-氯苯亚甲基)-硫代巴比妥酸(3j): 黄色固体,产率96.3%, m.p.290～292 ℃( 291～292 ℃[17]); 1H NMR δ: 7.0(d, 2H, ArH), 8.1(d, 2H, ArH), 8.3(s, 1H, CH), 12.3(s, 1H, NH), 12.5(s, 1H, NH); IR ν: 3 137(N—H), 1 749(CO—NH—), 1 625(—C=CH—), 1 455, 1 201(C=S), 1 140, 810, 751(C—Cl) cm-1。

5-(4-甲基苯亚甲基)-巴比妥酸(3f): 白色固体,产率93.0%, m.p.276～278 ℃(276～277 ℃[17]); 1H NMR δ: 2.4(s, 3H, CH3), 7.4～8.1(m, 4H, ArH), 8.4(s, 1H, CH=), 11.2(s, 1H, NH), 11.4(s, 1H, NH); IR ν: 3 215(N—H), 1 745(CO—NH—CO), 1 675(—C=CH—), 1 570, 1 435, 1 338, 1 293, 1 191, 820(苯环对位取代) cm-1。

5-(2-氯基苯亚甲基)-巴比妥酸(3h): 淡黄色固体,产率89.0%, m.p.220～222 ℃(221～222 ℃[17]); 1H NMR δ: 7.3～7.4(m, 4H, ArH), 8.3(s, 1H, CH=), 11.3(s, 1H, NH), 11.5(s, 1H, NH); IR ν: 3 217(N—H) , 1 751(CO—NH—CO), 1 693(—C=CH—), 1 605, 755(C—Cl) cm-1。

2000年以来，我国为扶持少数民族地区经济发展以及提高少数民族高等教育水平，国家对少数民族地区的支持力度明显加大。但是由于执行监督机制的缺乏，一些监督机制只是流于形式，致使政策无法产生预期的效果。[1]中央民族大学敖俊梅在其硕士论文 《少数民族高等教育招生政策探讨》一文中也表示“目前各省区在实施少数民族高等教育招生政策的执行也存在着一些问题。一是表现为把发展经济当做工作的中心，追求‘短、平、快’，并把经济规律作为一切领域里的‘万能药方’，而忽视教育领域的特殊性，忽略了教育规律。”[16]

对患儿治疗前,护理人员要详细地向患儿家长介绍支气管肺炎的有关知识,正确地应用盐酸氨溴索联合布地奈德治疗的方式。同时,要事先给患儿家长打预防针,让其做好准备,患儿在治疗期间可能会产生的不良反应。再次,对于患儿家长的疑惑,护理人员要及时解答,保证相互间的信任性。最后,以患者年龄为基础,给予患者合适的雾化吸入。

以3a的合成为例，对反应条件进行了优化。

5-(2-甲氧基苯亚甲基)-硫代巴比妥酸(3l): 淡黄色固体,产率97.1%, m.p.288～290 ℃(288.5～289.5 ℃[19]); 1H NMR δ: 3.9(s, 3H, CH3O), 7.1(d, 2H, ArH), 8.3(s, 1H, CH), 8.4(d, 2H, ArH), 12.3(s, 1H, NH), 12.4(s, 1H, NH); IR ν: 3 068(N—H), 2 926(CH3), 1 693(CO—NH—CO), 1 650(—C=CH—), 1 600, 1 565, 1 525, 1 432, 1 270(C=S) cm-1。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

5-(4-甲氧基苯亚甲基)-硫代巴比妥酸(3k): 黄色固体,产率99.6%, m.p.>300 ℃(>300 ℃[19] ); 1H NMR δ: 3.9(s, 3H, CH3O), 7.1(d, 2H, ArH), 8.3(s, 1H, CH), 8.4(d, 2H, ArH), 12.3(s, 1H, NH), 12.4(s, 1H, NH); IR ν: 3 068(N—H), 1 693(CO—NH—CO), 1 650(—C=CH—), 1 600, 1 565, 1 525, 1 432(OCH3), 1 270(C=S) cm-1。

(1) 催化剂和溶剂

5-亚苄基巴比妥酸(3a): 淡黄色固体，产率99.4%, m.p.268～270 ℃(270～272 ℃[16]); 1H NMR δ: 7.5～7.7(m, 3H, ArH), 8.2(s, 1H, ArH), 8.3(s, 1H ArH), 8.1(s, 1H, CH=), 11.3(s, 1H, NH); IR ν: 3 222, 1 738(CO—NH—CO), 1 682, 1 552, 1 506, 1 271, 1 210, 1 183, 791 cm-1。

(2) 反应温度、反应时间和原料摩尔比r[n(1a)/n(2a)]对反应的影响

表2为反应温度、反应时间和r对3a产率的影响。由表2可见，No.1～5为反应温度对反应的影响。在一定范围内，产率随反应温度的升高而提高，反应温度为75 ℃时，产率91.6%(No.3)。反应温度超过100 ℃，产率反而降低(No.4, 77.0%)。因此最佳反应温度为75 ℃。No.6～8为反应时间对反应的影响。反应时间为15 min时，产率最高(No.3, 91.6%)。继续延长反应时间至20 min，产率变化不大。因此最佳反应时间为15 min。 No.3, No.9和No.10为r对反应的影响。当r=1.0/1.1时，产率达99.4%(No.10)。因此r的最佳值为1.0/1.1。

综上可见，合成3a的最佳反应条件为：n(1a)/n(2)=1.0/1.1, DMSO 5 mL, MMT/NiCl2 10 mol%,于75 ℃反应15 min， 3a产率99.4%。

 

表1 催化剂和溶剂对3a产率的影响a

 

Table 1 Effects of catalysts and solvents on yield of 3aa

  

No.催化剂(10mol%)溶剂(5mL)产率/%1MMT/ZnCl2乙醇40.72MMT/FeCl3乙醇49.13MMT/CuCl2乙醇65.34MMT/NiCl2乙醇67.15MMT/AlCl3乙醇57.46MMT+NiClb2乙醇42.37MMT乙醇10.58NiCl2乙醇32.79-乙醇20.110MMT/NiCl2甲醇65.311MMT/NiCl2乙酸乙酯53.712MMT/NiCl2二氯甲烷40.713MMT/NiCl2DMF51.414MMT/NiCl2二甲亚砜72.215MMT/NiCl2乙腈66.116MMT/NiCl2石油醚42.317MMT/NiCl2氯仿37.018MMT/NiCl2乙醚55.619MMT/NiCl2水64.820MMT/NiCl2-62.0

a1a 53.1 mg(0.5 mmol), 2 82.1 mg(0.5 mmol)，催化剂用量10 mol%，于25 ℃反应15 min; bMMT与I2直接混合。

 

表2 反应温度、反应时间和r对3a产率的影响a

 

Table 2 Effects of reaction temperature, time and r on yield of 3aa

  

No.温度/℃时间/minr产率/%125151.0/1.067.1250151.0/1.083.3375151.0/1.091.64100151.0/1.077.05125151.0/1.072.267551.0/1.074.7775101.0/1.083.5875201.0/1.090.3975151.0/0.989.81075151.0/1.199.4

a1a 53.1 mg(0.5 mmol), MMT/NiCl2 10 mol%, DMSO 0.5 mL。

2.2 底物拓展

在最优反应条件下，考察了底物适应性。结果表明：对甲氧基苯甲醛(1k)与2′反应，产物(3k)产率最高(99.6%); 1l为底物时，其邻甲氧基受空间位阻的影响，产率有所降低(3l, 97.1%)；对氯苯甲醛(1j)与2′反应,产率也有所降低(3j, 96.3%)；苯环上有吸电子基团时,产率降低(3b, 98.3%; 3g, 97.1%)，苯环上有供电子基时，产率较高(3d, 99.2%)；给电子能力较弱(如对甲基)，产率降低至93.0%(3f)；受空间位阻的影响，取代基在邻位或对位时，产率均低于取代基在对位的底物(3c, 87.7%; 3e, 98.6%; 3h, 89.0%);此外，杂环化合物呋喃甲醛(1i)与2反应时，产率良好(3i, 98.8%)。

2.3 催化剂的循环性能

在最佳条件下，对催化剂进行回收利用，结果见表3。催化剂回收3次，产率为79.8%，说明该催化剂具有一定的循环性能。

 

表3 催化剂的循环性能

 

Table 3 Recycling property of catalyst

  

循环次数0123产率/%99.493.385.979.8

在蒙脱土负载氯化镍(MMT/NiCl2)催化下，合成了一系列亚烃基巴比妥酸衍生物(3a～3l)，产率87.7%～99.6%。 MMT/NiCl2循环使用3次，3a产率良好(79.8%)。

现今，全球水资源紧张，科学合理利用水资源，实现水利自动化的信息处理与决策是解决水资源紧缺的有效手段。我国水利自动化基础技术处于世界领先水平，但水资源分布严重不均衡，如何实现长期水利自动化及水资源调配是亟需攻克的难题，因此，需加大资金和研究投入，不断更新水利信息化的技术水平，将理论与实践有效结合，为水资源的开发利用、配置和使用、保护与治理等提供科学决策，进一步提高我国水利行业的科学管理水平。

参考文献

[1] BOJARSKI J T, MOKROSZ J L, BARTO H J, et al. Recent progress in barbituric acid chemistry[J].Advances in Heterocyclic Chemistry,1985,38:229-297.

[2] BARAKAT A, AL-MAJID A M, LOTFY G, et al. Synthesis and dynamics studies of barbituric acid derivatives as urease inhibitors[J].Chemistry Central Journal,2015,9(1):63-78.

[3] ZAHEER U H, SAJDA A, MOHAMMED A M A, et al. 3D-QSAR Studies on barbituric acid derivatives as urease inhibitors and the effect of charges on the quality of a model[J].International Journal of Molecular Sciences,2016,17(5):657-674.

[4] PENTHALA N R, KETKAR A, SEKHAR K R, et al. 1-Benzyl-2-methyl-3-indolylmethylene barbituric acid derivatives:Anti-cancer agents that target nucleophosmin 1(NPM1)[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2015,23(22):7226-7233.

[5] SULLIVAN P, COLLIS G E, ROCHFORD L A, et al. An N-ethylated barbituric acid end-capped bithiophene as an electron-acceptor material in fullerene-free organic photovoltaics[J].Chemical Communications,2015,51(28):6222-6255.

[6] HARISHA S, KESHAVAYYA J, SWAMY B E K, et al. Synthesis,characterization and electrochemical studies of azo dyes derived from barbituric acid[J].Dyes & Pigments,2017,136:742-753.

[7] 刘红霞,徐群. 离子液体作为微波吸收剂促进苯甲醛与巴比妥酸的缩合反应[J].化学研究与应用,2007,19(6):608-610.

[8] 耿丽君,王书香,李记太,等. 研磨法制备5-芳叉巴比妥酸[J].有机化学,2002,22(12):1047-1049.

[9] GUADALUPE A, RUBÉN S, RENÉ M, et al. Preparation of benzylidene barbituric acids promoted by Infrared Irradiation in absence of solvent[J].Synthetic Communications,2000,30(7):1295-1301.

[10] SCHMIDT R, BURMEISTER C F, BALŽ M, et al. The effect of reaction parameters on the synthesis of 5-arylidene barbituric acid derivatives in ball mills[J].Organic Process Research & Development,2015,19(3).427-436.

[11] 尹晓刚,吴小云,陈治明,等. 超声辅助合成喹喔啉类化合物[J].合成化学,2017,25(4):322-325.

[12] 尹晓刚,吴小云,王野,等. 微波辅助法合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物[J].贵州师范大学学报(自然版), 2016,34(3):79-84.

[13] 吴小云,王野,尹晓刚,等. 微波辅助法合成双吲哚甲烷衍生物[J].化学试剂,2016,38(3):273-276.

[14] 尹晓刚,吴小云,王野,等. 微波辅助法合成Hantzsch酯[J].合成化学,2016,24(9):820-823.

[15] 李记太,蔺志平. 蒙脱土K10-ZnCl2催化下研磨法合成二吲哚甲烷衍生物[J].有机化学,2008,28(7):1238-1242.

[16] 耿丽君,王书香,李记太,等. 研磨法制备5-芳叉巴比妥酸[J].有机化学,2002,22(12):1047-1049.

[17] 宛瑜,陈景,庄启亚,等. 水溶剂中芳醛与巴比妥酸、硫代巴比妥酸的缩合反应[J].江苏师范大学学报(然科学版),2004,22(2):47-50.

[18] 李敬慈,李贵深,王春,等. 5-亚烃基巴比妥酸衍生物的制备[J].河北大学学报(自然科学版),2001,21(3):269-272.

[19] 李贵深,王春,李敬慈,等. 无溶剂条件下5-亚烃基硫代巴比妥酸的合成[J].有机化学,2003,23(8):858-860.

Boys should practice ______ writing earlier to help them catch up with _____.