地西他滨联合HAG方案治疗老年急性髓细胞白血病的疗效

急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是我国常见的老年白血病类型，在老年人群中发病率可达10.6/10万，其发病率随年龄的增长而增加[1]。老年人受体质、基础疾病、原发耐药等影响，对临床常用阿糖胞苷和阿克拉霉素的预激治疗方案(CAG方案)反应明显[2]，骨髓抑制严重，并发症多，患者难以耐受，病程急重，预后凶险，完全缓解率仅仅40%～60%，五年存活率仅5%～10%[3]。因此，对于老年AML患者采取科学有效的化疗方案尤为重要。近年来去甲基化药物治疗恶性肿瘤的相关研究逐年增多，有研究证明地西他滨治疗AML疗效显著[4]。本研究对60例老年AML患者实施地西他滨联合HAG化疗方案，探讨其临床疗效，现报道如下。

（2）网络环境下企业财务会计管理的特征还体现在管理对象所发生的变化上。网络环境下企业收到经济以及供应商因素的影响愈来愈大，各方因素信息对企业运营所起到的作用也愈来愈大，财务管理对象已经向着信息管理的方向发生转变，这是提高资金管理的重要方式。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便抽样2013年8月至2017年8月我院血液内科收治的60例老年急性髓细胞白血病患者，纳入标准：①符合WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类中AML标准[5]；②均为初治患者，既往未接受过化疗(羟基脲除外)；③年龄≥60岁；④患者活动状态 ECOG-ZPS 评分≤2分，能从事轻体力活动，生活自理。排除标准：①诊断为急性早幼粒细胞白血病；②合并其他严重的血液系统疾病，如血友病等；③存在活动的全身系统感染；④伴有严重的肝肾功能异常，充血性心力衰竭或既往有充血性心力衰竭病史；⑤患有其他系统肿瘤者；⑥AML复发患者；⑦患者在治疗前30 d到治疗后90 d内参与其他药物临床试验。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。按照随机数字表法分为观察组和对照组各30例。两组年龄、性别、法美英协作组分类诊断标准(FAB分型)及MDS国际预后积分系统(IPSS)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 方法

观察组采用地西他滨联合HAG(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子)化疗方案：地西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20130067)20 mg/m2，1次/天，d1～5，静脉滴注，输液时间维持1小时以上；高三尖杉酯碱(杭州民生药业有限公司，国药准字H33020007)1 mg/m2，q12h，d3～16，静脉滴注；阿糖胞苷(阿特维斯(佛山)制药有限公司，进口药品注册标准JX20040073)10 mg/m2，q12h，d3～16，皮下注射；重组人粒细胞集落刺激因子(哈药集团生物工程有限公司，国药准字S20000061)150 μg/m2，1次/d，d2～16，皮下注射，当患者白细胞计数>20×109/L时立即停用。对照组采用HAG方案，高三尖杉酯碱d1～14、阿糖胞苷d1～14、重组人粒细胞集落刺激因子d0～14，剂量与方法均与观察组一致。在化疗过程中根据患者情况预先使用止吐药，给予护肝药物保肝，早期应用生长因子或抗生素预防感染，当患者血红蛋白<60 g/L时输注去白红细胞悬液，血小板计数<15×109/L时输注血小板、促血小板生成素等?两组患者治疗2周左右为一个疗程，间歇2周后进行下一个疗程。本研究完成首次化疗疗程后观察疗效。

布线长度是影响电路通信开销和能耗的重要因素[1]，文献[12]将布局过程分为两个部分，首先将芯片按区域进行划分，目的在于降低资源浪费；然后在不改变占用资源总数量的前提下，通过调整布线长度来降低通信开销.该方法虽然考虑了资源占用与通信开销两个方面，但是仅以单一因素作为约束进行优化，并未考虑两者之间的相互影响与共同作用.

 

表1 两组一般资料比较

  

项目观察组(n=30)对照组(n=30)t/χ2P年龄(岁)67.51±13.2771.60±10.741.3120.195性别 男17(56.67)20(66.67)0.6350.426 女13(43.33)10(33.33)FAB分型 M27(23.33)5(16.67)1.3100.727 M43(10.00)5(16.67) M515(50.00)13(43.33) M65(16.67)7(23.33)IPSS预后 低危4(13.33)7(23.33)1.3550.508 中危19(63.33)15(50.00) 高危7(23.33)8(26.67)

1.3 观察指标

在样品预溅射过程(1.3.2)激发掉可能存在污染物或氧化物的表面，待测元素同位素质谱峰强度趋于稳定后即可正式采集分析数据，一般每个激发点采集3到4组分析数据，同一样品选取对称的2到3个位置进行激发，收集全部数据进行平均处理，即为待测杂质元素浓度。

所有患者随访1～2年(至2018年8月)。观察组8例存活，22例死亡，中位生存期为8.60(2.85～20.65)个月，一年生存率为26.67%。观察组5例存活，25例死亡，中位生存期为4.35(2.50～16.40)个月，一年生存率为16.67%。两组患者一年生存率比较，差异无统计学意义(χ2=0.884，P=0.347)。生存曲线见图1。

1.3.3 外周血T-淋巴细胞亚群 治疗前和完成首次化疗疗程后抽取患者外周血，使用贝克曼库尔特流式细胞仪，检测指标CD4+、CD8+与CD4+/CD8+。

观察组患者完全缓解率为56.67%，总缓解率为83.33%，高于对照组患者的20%和56.67%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

1.4 统计分析

观察组MDR1基因高表达患者治疗后，MDR1基因和WT1基因表达水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组MDR1基因低表达患者和对照组所有患者，治疗前后MDR1基因和WT1基因表达水平未见统计学差异(P>0.05)。见表3。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

1.3.4 观察首次化疗疗程后患者的不良反应情况，所有患者随访1～2年记录患者生存期。

1.3.1 治疗效果 参考2007年《血液病诊断及疗效标准(第三版)》[6]，完全缓解(CR)：患者发热、感染、出血、肝脾肿大等AML症状消失，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，骨髓象检查无白血病细胞，骨髓中原始粒细胞≤5%，红细胞及巨核细胞正常，无Auer小体，无髓外浸润。部分缓解(PR)：AML症状未完全消失或血象未达到CR标准或骨髓中原始粒细胞5%～20%。未缓解(NR)：AML症状未完全消失且血象、骨髓象均未达到CR标准。总缓解率(OR)=(CR+PR)/总例数×100%。

2.2 两组MDR1基因和WT1基因表达水平比较

采用EpiData软件双人录入数据，SPSS 22.0进行统计分析。计量资料以描述，采用t检验、非参数Mann-Whitney U检验进行比较；计数资料以例(n)和百分比(%)描述，采用χ2检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线。以P<0.05表示差异有统计学意义。

 

表2 两组临床疗效比较(n，%)

  

组别例数CRPRNROR观察组3017(56.67)8(26.67)5(16.67)25(83.33)对照组306(20.00)11(36.67)13(43.33)17(56.67)χ28.5310.6935.0795.079P0.0040.4050.0240.024

2.3 两组外周血T-淋巴细胞亚群比较

首次化疗疗程期间无患者死亡，所有患者均出现不同程度(Ⅲ～Ⅳ级)的骨髓抑制。观察组患者中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<0.5×109/L)的中位时间为11(7～19)d，血小板下降(血小板计数<20×109/L)的中位时间为8(6～12)d。对照组患者中性粒细胞缺乏的中位时间为19(10～25)d，血小板下降的中位时间为15(9～21)d。观察组中性粒细胞缺乏和血小板下降的中位时间与对照组比较明显缩短，差异有统计学意义(Z=4.065，P<0.05；Z=3.913，P<0.05)。继发感染和发热的发生率比较，观察组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者胃肠道反应、肝功能异常、心肌损害、脱发多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，症状较轻，未发生严重心肝肾功能损害，经对症治疗后恢复，两组患者此类不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.4 两组患者不良反应情况

治疗前，两组患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者CD4+和CD4+/CD8+显著高于对照组，CD8+显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后比较，CD4+、CD8+和CD4+/CD8+差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

 

表3 两组MDR1基因和WT1基因表达水平比较(M，Min～Max，拷贝/μg RNA)

  

组别例数MDR1基因治疗前治疗后WT1基因治疗前治疗后观察组 高表达1520 361(5 904～854 262)4 024(2 504～42 982)∗ △10 658(2 604～368 410)1 963(1 320～216 941)∗ △ 低表达152 692(920～4 765)2 358(8 102～4 655)1 196(652～2 541)1 364(594～2 530)对照组 高表达1531 051(6 825～867 820)29 501(4 205～305 201)13 025(3 204～335 782)12 569(2 924～298 412) 低表达153 715(1 502～6 741)3 850(1 006～5 571)986(510～2 590)1 160(671～2 433)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

 

表4 两组外周血T淋巴细胞亚群比较

  

组别例数CD4+(%)治疗前治疗后CD8+(%)治疗前治疗后CD4+/CD8+治疗前治疗后观察组3034.20±6.3340.92±6.12∗33.15±5.4724.56±5.07∗1.09±0.421.62±0.33∗对照组3033.61±5.4236.94±6.15∗32.49±6.6828.01±6.42∗1.03±0.361.31±0.45∗t0.3872.5130.4192.3100.5943.043P0.7000.0150.6770.0240.5550.004

注：与治疗前比较，*P<0.05

 

表5 两组患者不良反应比较(n，%)

  

组别例数继发感染发热胃肠道反应肝功能异常心肌损害脱发观察组3016(53.33)7(23.33)4(13.33)9(30.00)5(16.67)6(20.00)对照组3024(80.00)15(50.00)9(30.00)6(20.00)3(10.00)4(13.33)χ24.8004.5932.4550.8000.1440.480P0.0270.0320.1170.3710.7040.488

2.5 随访情况

1.3.2 MDR1基因和WT1基因表达水平 治疗前和完成首次化疗疗程后抽取患者骨髓3～4 mL，EDTA抗凝，2～6 h内操作，加入淋巴细胞分离液，离心分离出单核细胞，提取mRNA，实时荧光定量PCR技术(RQ-PCR)检测MDR1基因和WT1基因的表达量。

  

1.00.80.60.40.20.0累积生存函数观察组对照组组别1015202505时间(月)

图1 两组患者生存曲线图

3 讨论

AML患者常用治疗方案主要包括HAG方案、CAG方案，由于老年患者耐受性较差，近年来临床开始使用地西他滨等新型去甲基化药物与低强度化疗相结合治疗老年AML[7]。有研究表明，DNA甲基化异常在肿瘤的发生和转归中起着重要作用，而白血病患者普遍存在DNA高甲基化和抑癌基因沉默[8]。地西他滨作为DNA去甲基化药物，可以抑制甲基化转移酶，使抑癌基因表达[9]。国内研究最先将低剂量的地西他滨运用于治疗骨髓增生异常综合征[10]，疗效显著，能够增加癌细胞对细胞毒药物的敏感性，减少耐药，给治疗AML的临床研究奠定了基础。在本研究中，地西他滨去甲基化治疗后MDR1基因高表达的患者的MDR1基因和WT1基因表达水平明显下降，但在MDR1基因低表达的患者中未见差异。这表明了地西他滨去甲基化抑制MDR1基因高表达，克服MDR1介导的耐药，致使化疗药物外排减少，细胞内化疗药物浓度增加，细胞毒作用增强，减少了患者对化疗药物的耐药性，提高化疗CR率和OR率。

2015年3月底，妈妈的病情突然恶化，癌细胞扩散到了骨骼、肺还有腹膜。4月，妈妈开始剧痛。她的身上插着四五根管子，癌细胞吞噬了她所有的脂肪。一天24小时，有23小时她都在呻吟，直到嗓子嘶哑了。

本研究中，地西他滨联合HAG治疗的CR率和OR率为56.67%和83.33%，显著高于HAG单用的20%和56.67%。这一结论与赵建治等[11]等研究类似，1个疗程后联合用药的CR率和OR率更高，但其进一步研究也表明2个疗程后两组CR率和OR率并无明显差异，只短期内疗效更加显著。另外，本研究中观察组中性粒细胞缺乏的中位时间明显缩短8天左右、血小板下降的中位时间明显缩短7天左右，继发感染和发热的发生率也由80.00%和50.00%明显下降至53.33%和23.33%，同样验证了地西他滨联合HAG方案的化疗效果。唐元艳等[12]、高飞等[13]研究表明地西他滨联合HAG方案的不良反应主要是骨髓抑制和继发感染，胃肠道反应和肝功能异常症状较轻，为Ⅰ～Ⅱ级毒副作用，均可耐受。本研究不良反应情况与之类似，使用地西他滨可减少继发感染和发热，但在胃肠道反应、肝功能异常、心肌损害和脱发上两组并无明显差异，可能是研究对象的个体差异所致，也可能与本研究地西他滨采用5天小剂量给药方案有关。地西他滨在国内临床用药主要是3天常规给药方案，而国外临床研究提示5天小剂量给药方案对于患者而言具有更好的耐受性[14]。章志学等[15]研究表明AML老年患者的中位生存期普遍较短，大概为8.48(2.60～24.15)个月。本研究中联合用药可以延长患者的中位生存期3个月左右，其一年生存率提高10%左右。而外周血T-淋巴细胞亚群比较，与陈亨等[16]有关地西他滨联合小剂量HAG研究结果类似，地西他滨联合HAG可使CD4+和CD4+/CD8+增高、CD8+降低，提高细胞免疫功能，增加机体抗击肿瘤细胞的能力，并减少继发感染。

摘 要：为了进一步提高小学数学课堂的教学有效性，使得教师能够更为良好地组织课堂教学，学生能够更好地提高学习效率，对小学数学课堂的有效教学进行了研究。对新课的导入、教学流程的变化以及课堂练习的设计三方面进行了深入地分析，为数学课堂的有效利用提供了参考。

综上所述，地西他滨联合HAG方案可以提高AML老年患者的CR率和OR率，降低MDR1基因和WT1基因表达水平，减轻化疗耐药，减少不良反应，延长生存期，效果良好。

参考文献

[1] Heeremamckenney A, Arber D A. Acute myeloid leukemia.[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2018, 23(4):633-654.

[2] Galmarini C M, Thomas X, Calvo F, et al. In vivo mechanisms of resistance to cytarabine in acute myeloid leukaemia.[J]. Br J Haematol, 2015, 117(4):860-868.

[3] Leunis A, Redekop W K, Uylde Groot C A, et al. Impaired health-related quality of life in acute myeloid leukemia survivors: a single-center study.[J]. Eur J Haematol, 2014,93(3):198-206.

[4] 朱成英,刘世研,牛建花,等.地西他滨联合改良CAG方案治疗复发、难治型急性髓系白血病的临床研究[J].中国实验血液学杂志, 2015, 23(1):88-93.

[5] Vardiman J W. The World Health Organization (WHO) classification of tumors of the hematopoietic and lymphoid tissues: an overview with emphasis on the myeloid neoplasms[J]. Chem Biol Interact, 2010, 184(1-2):16-20.

[6] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准(第3版)[M].科学出版社, 2007,97-109.

[7] Welch J S, Petti A A, Miller C A, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes[J]. N Engl J Med, 2016, 375(21):2023-2036.

[8] Corceszimmerman M R, Hong W J, Weissman I L, et al. Preleukemic mutations in human acute myeloid leukemia affect epigenetic regulators and persist in remission[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(7):2548-2553.

[9] 任杰,郭慧梅,庞艳彬.地西他滨在骨髓增生异常综合征和急性髓白血病中的免疫机制[J].国际免疫学杂志,2018,1(1):100-104.

[10] 张秀娟,徐伟.地西他滨联合小剂量HAG方案治疗骨髓增生异常综合征[J].肿瘤研究与临床,2016,28(8):551-553.

[11] 赵建治,周建尧,侯韬,等.地西他滨与HAG方案单用及二者联用治疗老年急性髓系白血病的疗效比较[J].临床血液学杂志,2015,28(5):792-794,798.

[12] 唐元艳,刘敏,熊涛,等.地西他滨联合减量HAG方案治疗老年急性髓系白血病临床观察[J].实用医学杂志,2014,30(4):671-672.

[13] 高飞,杜明珠,李光,等.地西他滨联合小剂量HAG方案治疗老年急性髓系白血病疗效研究[J].陕西医学杂志,2018,47(2):231-234.

[14] Malik P, Cashen A F. Decitabine in the treatment of acute myeloid leukemia in elderly patients[J]. Cancer Manag Res,2014,25(9):53-61.

[15] 章志学,肖牛明.地西他滨联合HAG方案治疗复发/难治性急性髓系白血病的临床观察[J].成都医学院学报,2015,10(3):310-312.

[16] 陈亨,蒋元强,沈云峰,等.地西他滨联合小剂量HAG在老年急性髓系白血病患者中的应用[J].中国肿瘤临床与康复,2017,24(9):1074-1077.